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恶性脑肿瘤化疗新动态: 分子靶向治疗

陈忠平

概要 恶性脑肿瘤特别是胶质瘤，采用传统方法还是难以治愈。针对肿瘤细胞内传导通路（包括肿瘤生长、侵袭和转移等）上的特异（或相对特异）分子的靶向治疗是近年的研究热点，这种分子靶向治疗特异的攻击肿瘤细胞而对正常细胞无损害，有望是传统细胞毒化疗以外的肿瘤化学治疗的突破口。
1 靶向血小板衍生的生长因子/受体 越来越多的研究表明血小板衍生的生长因子（PDGF）及其受体（PDGFR）是影响胶质瘤恶性转化过程的重要癌基因。针对PDGFR的分子靶向治疗策略包括单克隆抗体、可溶性受体、反义分子和小分子抑制剂。SU101是应用于脑肿瘤的第一个小分子PDGFR信号传导抑制剂，临床I期该药可以耐受，并且有抗胶质瘤活性。另一个很有希望的抑制PDGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂是imatinib (Gleevec)。Imatinib通过阻断酪氨酸激酶受体的ATP结合位点，抑制酶活性和干扰受体介导的细胞信号传导。临床前研究表明，imatinib可抑制胶质瘤细胞系及裸鼠体内移植瘤的生长。北美脑肿瘤协会（NABTC）已经进行了imatinib的临床I期、II期研究。
2 靶向表皮生长因子受体 表皮生长因子受体（EGFR）是非常吸引人的胶质瘤分子治疗靶点。EGFR也与胶质瘤患者对放疗、化疗的抵抗及预后和生存密切相关。cetuximab (IMC-C225) 是抗EGFR人/鼠嵌合IgG1单克隆抗体，和EGFR的细胞外区域有更高亲和性，从而阻止配体和EGFR结合，阻断配体诱导的酪氨酸激酶活化。目前，完全人源化的单抗EMD-72000治疗EGFR阳性的实体瘤的临床试验尚在进行之中。研究最彻底的靶向EGFR的治疗是小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括gefitinib(Iressa)和erlotinib(Tarceva)等。所有这些药物通过竞争性抑制EGFR酪氨酸激酶胞内区ATP结合位点而起作用。Gefitinib治疗胶质瘤已经进行了动物模型、临床I和II期研究。NABTC进行了 gefitinib治疗复发恶性胶质瘤的临床I/II期研究。Erlotinib治疗胶质瘤的临床研究也在进行中，包括Erlotinib单独或联合替莫唑胺治疗胶质瘤病人，Erlotinib联合放疗等。
3 靶向法呢酰基转移酶 酪氨酸激酶受体，如EGFR、PDGFR活化信号的传导部分由Ras/Raf/MAP通路介导。特异地抑制法呢酰基转移酶就可以阻断Ras蛋白的功能。两个法呢酰基转移酶抑制剂（FT inhibitors, FTIs）：tipifarnib(R115777, Zarnestra)和SCH66336在恶性胶质瘤中被评估。研究较深入的是Zarnestra。
4 靶向血管内皮生长因子/受体 肿瘤的生长依靠血管生成。血管生成因子和血管内皮细胞上的受体结合促使血管内皮增殖和移行，启动血管生成。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）在胶质瘤中过表达，尤其在胶质母细胞瘤。PTK787/ ZK222584 (PTK/ZK)是口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，也有较弱的阻断PDGFR的作用，可以干扰由VEGFR和PDGFR介导的血管生成，在治疗复发胶质母细胞瘤病人的临床I期研究中，1200－1500mg/天的剂量耐受性好，31例可评价病人中65％SD，1例PR。PTK/ZK联合替莫唑胺及PTK/ZK联合洛莫司丁的临床I期研究正在进行中，PTK/ZK联合替莫唑胺的初步结果表明，PTK/ZK的耐受性好，有抗肿瘤活性，11例中5例SD。
5 靶向基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶(MMPs)是依赖锌的肽链内切酶。MMPs通过降解基底膜和细胞外基质成分，从而有利于肿瘤生长、侵袭和转移。MMPs在胶质瘤中表达增加，其表达和胶质瘤级别及侵袭能力相关，在高级别胶质瘤有较高水平表达；且有重要预后价值，与复发风险密切相关。抑制MMPs的治疗是迄今为止最有希望的减少胶质瘤侵袭的靶向治疗方法。
Marimastat(BB-251) 属于胶原肽类似物，是一个低分子量基质金属蛋白酶抑制剂(matrix metalloproteinases inhibitors, MMPIs)。通过螯合锌离子在MMPs活化位点而抑制MMP-1,-2,-3,-7和-9的酶活性。在一个双盲、安慰剂对照的研究中，对进展病人的亚组分析中，Marimastat联合PCV方案与安慰剂联合PCV方案比较，能够显著延长自进展以后的中位生存时间（8.3比4.5个月）。Marimastat联合放射外科治疗复发恶性胶质瘤病人的临床II期研究表明，与历史对照相比，间变星型细胞瘤病人的中位TTP和生存时间有微小获益。在另外一项独立的Marimastat联合替莫唑胺治疗进展的胶质母细胞瘤病人的临床II期研究中，与历史对照比较，联合治疗可以有效延长6个月PFS。Metastat(CMT-3,COL-3)是化学修饰的四环素类似物，能抑制MMP-2和MMP-9的活性。治疗复发高级别胶质瘤的临床I/II期研究正在进行中。来源：肿瘤化疗网

发布时间：2007年01月10日
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