目前最流行的人类上皮生长因子受体（human epithelial growth factor receptor ，HER)抑制剂不能诱导HER3和Akt信号途径持续的抑制，这些限制了它们的抗癌活性。
Abl-特异酪氨酸
激酶抑制剂（Abl-specific tyrosine kinase inhibitors
，TKIs)如imatinib，临床上常用于治疗慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous
leukemia，CML)。然而，这种方法对于其它酪氨酸激酶无法控制的癌症如 HER 2 驱动的乳腺癌，没有效果。
Gefinitib是HER家族的一种抑制剂，具有有限的临床抗癌活性。加州大学旧金山分校Mark M.
Moasser与其同事探索Gefinitib等HER抑制剂不能诱导HER-2驱动的癌症中肿瘤细胞凋亡的原因。文章刊登于1月25日《Nature》杂志。
先前有研究证实，激酶无活性的HER-3的转磷酸作用（transphosphorylation）是下游信号通过PI(3)K)/Akt途径所必需的，若不能抑制这种途径，会阻碍体内HER
TKI治疗效果。将HER-2过表达癌细胞持续暴露于gefitinib，研究人员发现上皮生长因子受体和HER2磷酸化受到持久抑制，但HER3的磷酸化和Ake信号途径只是被短暂抑制。用gefitinib治疗HER-2驱动的移植瘤（xenografted
tumors）小鼠，得到结果的相似。
Moasser及其同事证明，HER-3的瞬间抑制，原因在于质膜（HER3磷酸化发生的地方）上HER3的水平上升以及受体去磷酸化水平下降。他们推测，这些结果很有可能是由囊泡运输（vesicular
trafficking）上升和酪氨酸磷酸酶活性下降引起的。TKIs提高活性氧（reactive oxygen
species）水平，而活性氧抑制蛋白酪氨酸磷酸酶。抗氧化抑制药物，能够抑制HER3信号途径。
Akt信号途径的瞬时丧失，也会影响HER3磷酸化的程度。TKAs存在时，转染构成性活性Akt，会抑制HER3信号途径，用PI(3)K抑制物抑制Akt信号途径导致HER3磷酸化作用补偿性增长，说明Akt和HER3之间存在负反馈回路。
这些结果说明信号途径抑制剂不能保证对他们的靶标进行持久抑制，但干扰了整个信号反应的顺序，导致磷酸化水平达到一种新的稳定状态。研究人员建议采用HER
TKIs和RNAi联合疗法，通过诱导肿瘤细胞凋亡（至少体外实验中证实）有效治疗HER驱动的癌症。（生物通记者 小粥）
实验组SKBr3细胞接受5μl
gefitinib处理，对照组不接受。抗HER2抗体处理的对照组（左上），抗HER3抗体处理的对照组（左下），抗HER2抗体处理的实验组（右上），抗HER3抗体处理的实验组（右下）
Original References:
Natalia V. Sergina, Megan Rausch, Donghui Wang, Jimmy Blair, Byron
Hann, Kevan M. Shokat and Mark M. Moasser.
Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the
kinase-inactive HER3.
Nature 445, 437 - 441 (25 January 2007)
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发布时间：2007年02月02日