| | 皮肤癌专题 >> 恶性黑色素瘤的治疗 |
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| 恶性黑色素瘤的治疗 | |
| (一)外科治疗 1．活检手术：对疑为恶性黑色素瘤者，应将病灶连同周围0.5cm～lcm的正常皮肤及皮下脂肪整块切除后作病理检查，如证实为恶性黑色素瘤，则根据其浸润深度，再决定是否需行补充广泛切除。一般不作切取或钳取活检，除非病灶已有溃疡形成者，或因病灶过大，一次切除要引起毁容或致残而必须先经病理证实者，但切取活检必须与根治性手术衔接得越近越好。世界卫生组织恶性黑色素瘤诊疗评价协作中心在一组前瞻性分析中认为切除活检非但对预后没有不良影响，而且通过活检可了解病灶的浸润深度及范围，有利于制订更合理、更恰当的手术方案。 2．原发病灶切除范围：老观点主张切除病变时一定包括5厘米的正常皮肤已被摒弃。大多数肿瘤外科学家对薄病变，厚度为≤1mm，仅切除瘤缘外正常皮肤1cm，对病灶厚度超过1mm者应距肿瘤边缘3cm～5cm处作广泛切除术。位于肢端的恶性黑色素瘤，常需行截指(趾)术。 3．区域淋巴结清除术 (1)适应症：在美国大多数肿瘤外科医生持如下治疗态度：①病变厚度≤1mm者，转移率甚低，预防性淋巴结清扫术不能指望其能改变远期预后；②病变厚度＞3．5cm～4mm者隐匿性远处转移的可能性高，远期存活率也相对的低(20％～30％)，即使做了预防性淋巴结清除术亦难望在存活率上会出现有意义的提高。尽管如此，主张只要尚无远处转移灶可查，便应做预防性淋巴结清除术者大有人在；③厚度介于上述二类之间的病变，隐匿性淋巴结转移率相当高，是做预防性淋巴结清除术可望提高生存期最佳对象。 (2)区域淋巴结清除的范围：头颈部恶性黑色素瘤作颈淋巴结清除时，原发灶位于面部者应着重清除腮腺区，颏下及颌下三角的淋巴结；如病灶位于枕部，重点清除颈后三角的淋巴结。发生于上肢的恶性黑色素瘤需行腋窝淋巴结清除，发生在下肢者应做腹股沟或髂腹股沟淋巴结清除术。发生于胸腹部的恶性黑色素瘤则分别作同侧腋窝或腹股沟淋巴结清除术。 4．姑息性切除术：对病灶范围大而伴有远处转移等不适于根治性手术者，为了解除溃疡出血或疼痛，只要解剖条件许可，可考虑行减积术或姑息性切除。 (二)放射治疗 (三)化学治疗 1．单一用药 (1)亚硝脲类药物：对黑色素瘤有一定疗效。综合文献报道、BCNU治疗122例黑色素瘤，有效率为18％，MeCCNU治疗108例，有效率17％，CCNU治疗133例，有效率13％。 (2)氮烯咪胺(DTIC)：由于DTIC的出现，使黑色素瘤的治疗向前推进了一步，成为应用最广泛的药物。GaiIanl报道DTIC的疗效最好，治疗28例黑色素瘤，每次剂量为350mg／m2，连用6天，28天为一疗程，有效率为35％。 2．联合用药：恶性黑色素瘤对化疗不甚敏感，但联合用药可提高有效率，减低毒性反应，常用的联合化疗方案如下： (1)DAV方案(DTIc、ACNu、VCR)为黑色素瘤的首选化疗方案。用药方法：DTIcloo～200mg，iv d1～5ACNUl00mgiv d1VCR 2mg iv d1，每21天重复1次。 (2)DDBT方案(DTIC、DDP、BCNU、TAM)用法：DTIC220mg／m2，静注d1～3／3w、DDP 25mg／m2，静滴d1～3w、BCNUl50mg/m2，静注d1／6w、TAM10mgPO，2／d。有效率52．5％。 (3)CBD方案(CCNU、BLM、DDP)用法：CCNU 80mg／m2，口服，d1／6w，BLMl5u／m2，静注d3～7／6w、DDP 40mg／m2，静注d8／6w。有效率48％。 (四)免疫治疗 恶性黑色素瘤的自行消退，说明与机体的免疫功能有关。卡介苗(BCG)能使黑色素瘤患者体内的淋巴细胞集中于肿瘤结节，刺激病人产生强力的免疫反应，以达治疗肿瘤的作用。BCG可用皮肤划痕法、瘤内注射和口服。对局部小病灶用BCG作肿瘤内注射，有效率可达75％～90％。近几年试用干扰素、白细胞介素-2(ILA-2)和淋巴因子激活杀伤细胞(LAK细胞)等生物反应调节剂，取得一定效果。 【预防】 尽量避免日晒，使用遮阳屏是重要的一级预防措施，特别是对那些高危人群，加强对一般群众和专业人员的教育，提高三早，即早发现、早诊断、早治疗，更为重要。 【预后】 (一)肿瘤浸润深度 肿瘤厚度与预后密切相关，Balch等(1982)报道的1442例恶性黑色素瘤疗效分析，其中357例原发灶≤0．75mm者的5年生存率为89％，≥4mm者仅25％。 (二)淋巴结转移情况 综合文献l～3个淋巴结有转移者的5年生存率为41％～58％，4个以上转移者为8％～26％、虽然病灶厚度和淋巴结转移均为影响预后的重要因素，但淋巴结转移与否似乎对预后的影响更大。 (三)病灶部位 根据临床分析，恶性黑色素瘤发生的部位不同其疗效亦各异，一般认为发生于躯干的预后最差，位于头颈部者次之，位于肢体者较好。 (五)年龄与性别 罕见的幼年性恶性黑色素瘤预后较好，45岁以下的恶性黑色素瘤患者的预后较年老患者好。在性别上女性患者的预后明显优于男性。 恶性黑色素瘤靶向治疗进展(2006) 化疗药物对转移性黑色素瘤的作用十分有限，单药DTIC的有效率只有10％－25％，中位生存期8个月。联合化疗和生物化疗似乎也未能提高生存率。四药联合方案如Dartmouth方案（DDP+BCNU+DTIC+TAM）并不比单药DTIC更有效，而且还增加了毒性。在化疗同时加入细胞因子如IL-2和IFN-a确实能够提高有效率和PFS（无进展生存期），但却并不能使患者中位总生存获益。新的化疗药物如福莫斯汀和替莫唑胺在疗效上也没有能够明显超过DTIC。因而，临床急需新的治疗手段，随着对细胞信号传导认识得进一步加深，使我们能够了解更多参与细胞生长调控的信号传导途径，因而，也为我们提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能，对EGFR和血管生成途径的深入了解，已经使我们有了新的分子靶向药物并在如乳腺癌和结肠癌的治疗中获得了令人兴奋的结果，越来越多的药物如单抗、反义核酸和激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗，这里我们主要讨论恶性黑色素瘤的靶向治疗进展。 蛋白激酶抑制剂 蛋白激酶可通过细胞内传导途径将信号传导至细胞核，在肿瘤细胞中这种由激酶传导的促进细胞增殖的信号常常变得异常活跃，激酶抑制剂是一种小分子的能够特异作用于细胞内的蛋白激酶，这类药物如sorafenib,Imatinib 和一种静脉用药物temsirolimus,已经在黑色素瘤患者中进行了临床实验。 Sorafenib 丝裂原激活的蛋白激酶途径被认为在多种恶性肿瘤中均有改变，RAF家族中的丝氨酸、苏氨酸激酶导致ERK1/2的活化，并进一步导致细胞的增殖。在黑色素细胞系中通常都能够发现B-RAF的变异，特别是一种歧义突变，引起ATP结合点（V59IE）中的缬氨酸代替谷氨酸，从而导致持续的活化，这种情况占B-RAF变异的90％，而大约70％的黑色素瘤表现出B-RAF的变异，因而它是一个抗肿瘤治疗适合的靶位点。 Sorafenib是一种双芳基尿素小分子靶向特异抑制B-RAF和C-RAF的药物，作用于激酶的ATP结合位点，甚至在较低浓度就能够抑制野生型和突变型B-RAF的变异。另外，Sorafenib也能够抑制其它参与血管生成和肿瘤增殖的激酶受体，包括VEGFR-2,3、c-kit和PDGFR-b.动物实验证实Sorafenib明显抑制人黑色素瘤异种移植肿瘤。一项针对Ⅳ期黑色素瘤患者的Ⅱ期临床试验，用单药Sorafenib 400mg Bid 12 周治疗，20名患者中，1例PR、3例SD,疗效一般，但安全性较好，主要毒副作用为腹泻，手足综合症和疲劳。I/II期Sorafenib联合化疗：卡铂＋泰素＋索拉非尼，21天为一周期，卡铂AUC=6,泰素225mg/m2第1天，35个患者反应率达31％，54％的患者SD，疾病控制率达到85％。 EC0G（E2603）关于此方案的Ⅱ期临床试验正在进行，另外，Sorafenib与DTIC及TMZ等联合方案的实验也正在进行当中。 伊马替尼 甲磺酸伊马替尼（511－571），是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，抑制C-Kit,PDGFR和BCR-ABL，已经在胃肠道间质肿瘤和慢性髓性白血病，C-Kit是与酪氨酸激酶胞内段连接的转膜受体，当细胞因子与C-Kit结合后，导致形成二聚体和自磷酸化从而激活下游信号并促进细胞增殖，伊马替尼阻断ATP结合从而阻止自磷酸化和下游的信号传导，从而抑制细胞增殖。在50％左右的早期黑色素瘤中均有C-Kit的表达，但C-Kit的表达在细胞发生转移后数目降低明星，相反，PDGFR在黑色素细胞呈高表达，甚至在进展阶段也高表达。虽然，伊马替尼能够在小鼠模型中抑制PDGFR的磷酸化，但却不能阻止黑色素瘤细胞的生长，但有实验证实伊马替尼能够抑制B16F10黑色素瘤细胞生长。一项Ⅱ期临床试验使用400mg Bid伊马替尼治疗转移性黑色素瘤患者，这些患者均为25％以上细胞表达c-Kit，有一个患者C-Kit表达75％以上，结果这位患者得到接近完全缓解的疗效，而不幸的是其它患者则是进展。一项I期临床试验观察了替莫唑胺（TMZ）＋伊马替尼作用，但最好结果是少数患者疾病得到稳定。一项多中心Ⅱ期临床试验用伊马替尼治疗高表达C-Kit的复发黑色素瘤病人，但结果令人失望，如何选择伊马替尼治疗有效的病人尚需要进一步的临床试验。 Temsirolimus CCI-779是一种新的雷帕霉素（mTor）哺乳动物靶标抑制剂，mTor是一种丝－苏氨酸激酶,能够促进S6K1和真核启动因子04E－BP1的磷酸化，从而促进细胞向G1期进级。CCI-779是一种雷帕霉素类似物，能够特异与FK506联结蛋白结合，形成与mTor结合的复合物并阻止其下游的磷酸化。一项Ⅱ期临床试验应用静脉250mg/周CCI-779治疗33例转移黑色素瘤患者，只有一例患者获得PR，作者认为作为单药，CCI-779治疗黑色素瘤无明显疗效。 MDX-010 MDX-010是一种全人源化的IgG1，单抗靶向CTLA-4，通过抑制Treg细胞从而增强T细胞的抗肿瘤活性，Ⅰ期临床试验治疗黑色素瘤患者，入组17例，获得2例PR。Ⅱ期临床单药或联合DITC化疗结果，单药组2例PR，联合组1例CR,4例PR，考虑联合治疗更有效。MDX-010与肿瘤疫苗联合的研究也证实MDX-010与黑色素多肽疫苗联合能诱导更强的抗肿瘤免疫，甚至诱导自身免疫性反应，而那些出现自身免疫性反应的病人，无疾病复发时间更长。 CPG7909 CPG7909是一种非反义核酸寡核苷酸基序，选择性靶向TLR9，与TLR9结合可激活DC和B细胞，同时它也是一种天然及获得性免疫反应激活剂，Ⅱ期临床单药CPG7909治疗转移性恶性黑色素瘤20例，2例PR,3例SD,一项Ⅱ期临床DTIC＋CPG7909随机对照试验证实联合组近期PR率较高。CPG7909与疫苗联合的临床试验正在进行，已证实加入CPG7909的疫苗可诱导强烈的HLA-A2＋黑色素瘤患者的抗原特异性T细胞，这些结果均提示了CPG7909有可能在将来结合化疗免疫治疗在黑色素瘤治疗中起到积极的作用。 Oblimersen 凋亡是一种细胞程序性死亡，各种类型的抗肿瘤药物作用于肿瘤细胞依赖于这种诱导凋亡的作用，肿瘤细胞常常通过一些抗凋亡的机制产生对化疗药物或放疗诱导凋亡的耐受，BCL-2在肿瘤细胞生存中起着重要作用，BCL-2可通过抑制caspase-9和3活化作用抑制凋亡，黑色素瘤常常高表达BCL-2，90％左右的黑色素瘤细胞过表达BCL-2，因而，一系列下调BCL-2的方法正在探索中。 G3139是一种靶向BCL-2mRNA水平的反义核酸，它含有18个核苷酸序列，可与BCL-2mRNA的前6位密码子结合，形成异源双链，导致RNA酶切割mRNA序列，降低BCL-2的水平，一项Ⅱ期临床试验联合Oblimersen与DTIC治疗转移性恶性黑色素瘤患者获得1例CR,2例PR,2例MR,2例SD.另一项Ⅲ期临床试验入组771位患者，观察了单药DTIC与DTIC联合Oblimersen，虽然反应率和PFS 在Oblimersen组明显高于单药DTIC组，但总生存却无统计学差异，Oblimersen的Ⅲ期临床试验正在进行中。 抗血管生成药物 新血管的生成在肿瘤生成与转移过程中起重要作用，几种促血管生成的细胞因子，如VEGF,bFGF和TGF-ß在低氧条件下肿瘤细胞分泌明显增高，其中最重要的是VEGFa,它与内皮细胞表面的VEGFR1和VEGFR2结合促进新生血管的形成。 Bevacizumab Bevacizumab是人源化单克隆抗体可特异结合VEGF，通过抑制VEGF的生物学活性，从而抑制肿瘤微血管的生成，一项Ⅱ期临床应用Bevacizumab（15mg/kg,1次/2周）＋IFN-α治疗16例转移性恶性黑色素瘤患者，1例患者获得CR，1例患者获得PR,4例SD。 SU5416 SU5416是一种VEGFR－1酪氨酸激酶（flk-1）抑制剂，一项Ⅱ期临床试验应用静脉145ug,每周2次治疗31例恶性黑色素瘤患者，只有1例患者获得PR。 MZDI-522 另一种靶向血管生成的治疗是整和素integrinαvß3,黑色素细胞过表达整和素与其浸润性生长和转移关系密切。另外，integrinαvß3可促进bFGF的上调，而bFGF是已知的重要的促血管生成因子，MZDI-522是一种新的人源化单抗，针对integrinαvß3，正在进行Ⅱ期临床试验，转移性黑色素瘤患者随机分为DTIC 1000mg/m2 每3周和DTIC＋MZDI-522 8mg/kg/w，联合治疗组反应率为13％，中位生存达到9.3个月，但有2例死亡可能与MZDI-522有关。 PI-88 PI-88是一种新的抗血管生成制剂，它能够竞争性结合血管生成因子如FGF和VEGF，并阻止细胞外基质的降解，从而抑制肿瘤转移，Ⅱ期临床试验250mg/d的PI-88，每周4天，疾病控制率为PR+SD36％。 其他药物 Bortezomib 肿瘤细胞中一些重要的蛋白分子如P53或其它抑制性蛋白能够被蛋白酶系统降解，这与持续的NFｋB活化有关，NFｋB阻止细胞凋亡而促进细胞增殖，Bortezomib（PS－341）是一种低分子量小肽，可抑制蛋白酶体活性，预临床试验发现TMZ与PS－341联合有明显的抗黑色素瘤作用，但单药PS－341的Ⅱ期临床试验得到的却是阴性结果，PS－341与化疗药物联合的治疗尚需进一步的临床试验验证。 Marimastat 基质金属蛋白酶参与ECM的降解，这种降解是肿瘤局部浸润与远处转移必须的步骤，另外，MMP也诱导血管生成和激活生长因子。Marimastat（BB2516）是一种口服的 MMPs抑制剂，抑制肿瘤对ECM的降解，发现黑色素瘤细胞明显上调MMP的表达，一项Ⅱ期临床试验治疗29例复发黑色素瘤患者，100ug,Bid或10ug Bid的结果，2例PR,5例SD，初步显示了其对黑色素瘤患者的治疗潜力。 小结 由于黑色素瘤对化疗的天然耐药导致肿瘤学家去探索新的治疗手段，对免疫学与分子生物学的深入了解为我们带来了新的治疗手段－靶向治疗，但目前大部分的靶向药物尚处于I/Ⅱ期临床试验,只有设计完整的Ⅲ期临床试验的最终结果才有可能使这些靶向药物真正走向临床应用。在这一过程中，一个重要的方面是如何选择那些有可能获益的患者，并预知这些患者有可能对某种新的靶向治疗更敏感。在不久的将来，靶向治疗有可能在黑色素瘤治疗中发挥重要作用，笔者认为，其可能的发展方向应该是与化疗、免疫治疗、疫苗等治疗方法联合应用。 发布时间：2007年04月21日 |
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