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CSCO双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识
此项专家共识于2007年制定,由天津血液研究所邱录贵、哈尔滨血液研究所马军、中山大学附属第一医院李娟、解放军301医院于力以及北京协和医院周道斌汇总各位专家意见后完稿,主要包括以下几部分内容:

前言

多发性骨髓瘤骨病概述

多发性骨髓瘤骨病诊断

多发性骨髓瘤骨病治疗

双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病毒副作用及安全性



前言

多发性骨髓瘤(MM)骨病是指由于骨骼破坏导致的病理性骨折、压缩性骨折、高钙血症以及骨痛,是MM最常见的并发症之一。但长期以来,MM骨病的诊断和治疗没有得到临床医师的足够重视,国内也缺乏相应的诊治指南,导致MM骨病诊治不规范。本共识制定的目的是建立国内相对统一和规范的MM骨病诊断标准和治疗原则,从而提高我国MM骨病的诊治水平。

参照相关指南(共识)的制定,本共识的产生遵循以下原则:

?誗多学科专家参与,包括血液科、放射科及同位素室、生物统计学等学科专家和医药界代表等;

?誗通过回顾公开发表的文献(截至2006年12月)和医药公司提供的处方资料起草;

?誗根据文献或资料的可信等级制定;

?誗对现有资料不足但临床意义较大的问题采用“专家共识”的方法解决。



多发性骨髓瘤骨病概述

MM是骨病发生率最高的疾病之一,骨生发病率可达70%~95%1。MM骨病病因主要是RANK/RANKL系统的平衡被打破,导致破骨细胞激活因子释放增加,如白介素IL 1β、肿瘤坏死因子α和β、甲状旁腺相关蛋白、肝细胞生长因子和IL-6等。约2/3的MM患者因骨痛而就诊,20%~30%出现高钙血症的症状。患者中位生存时间为6~54个月。



MM骨病诊断

MM骨病的临床表现包括病理性骨折、压缩性骨折、高钙血症以及骨痛。影像学检查显示弥漫性骨量减少,局灶溶骨性改变和骨折。生化检查显示骨形成或重吸收的标记异常。骨密度测定和骨组织计量学显示骨质减少。

MM骨病有以下影像学评估方法,这些方法各有优缺点:

X线片:确切的诊断依据是多发溶骨改变和(或)伴有骨折的严重骨质疏松。普通X线检查难以发现早期病变2。

CT扫描:不仅可发现早期骨质破坏,还能发现病程中出现的溶骨病变3。但不能区分陈旧骨质破坏病变部位是否存在骨髓瘤的活动。

ECT检查:能一次性显示全身骨骼,较普通X线检查敏感。但特异性不高,任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓聚征象,需注意鉴别。

MRI检查:能发现骨髓瘤的骨髓浸润,尤其是脊椎骨。在判断可疑溶骨或骨质疏松部位骨髓浸润方面有重要诊断意义4,但不能直接发现骨质破坏5。

PET检查:不仅能有效检查出骨髓瘤的活动,还能进行全身扫描10,13。PET-CT是检测多发性骨髓瘤伴骨骼破坏的良好手段, 由于PET、CT及PET-CT价格昂贵,必要时才使用。

有条件的单位可以开展骨吸收和骨形成的标记以及骨密度检测,并用于MM骨病诊断的研究和应用 6,7。



多发性骨髓瘤骨病的诊断

推荐对怀疑多发性骨髓瘤骨病病人进行以下检查,帮助明确诊断:

1.普通X线片:颅骨、肋骨、脊柱、骨盆及四肢长骨的普通X线片是诊断骨病的常规标准检查。

2.放射性核素骨扫描(ECT):在多数病例,骨扫描不必要作为MM骨病的常规检查,但其对肋骨、椎体及胸骨的骨损害较敏感。

3. 18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18FDG PET):比普通X线检查更敏感。

4.(核)磁共振(MRI):比普通X线检查更敏感,有助于定位病变,确诊脊髓压迫。

证据级别:Ⅱ 推荐级别:A



MM骨病治疗

MM骨病的治疗包括化疗、双膦酸盐类药物治疗、局部放疗、手术治疗以及止痛。除非在脊柱骨折急性期,一般不建议患者绝对卧床,否则更易发生脱钙,应鼓励患者适当活动,但要避免剧烈运动或对抗性运动。有脊柱病变的患者应使用加有软垫的硬板床,预防脊柱骨折导致的脊髓压迫。



多发性骨髓瘤骨病治疗

1. 对于MM骨病,建议使用双膦酸盐,也可以和止痛药、化疗或放疗合并使用。(证据级别:Ⅱ,推荐级别:A)

2.对严重病例可使用伊班膦酸(邦罗力)负荷剂量治疗。(证据级别:Ⅲ 推荐级别:B)



一、化疗

标准规范化的化疗是治疗MM骨病的基础和最重要的部分,可延缓MM的病理进程,许多病人在化疗后骨痛明显减轻。

二、双膦酸盐治疗

多项研究证实,双膦酸盐虽然在降低死亡、非椎体骨折及高钙血症发生率方面无统计学意义,但可有效减少MM的骨骼并发症和椎骨骨折并缓解骨痛。

1.适应证

X线平片显示溶骨性改变

对于经X线平片证实有溶骨性破坏的MM患者,推荐给予每月1次双膦酸盐(表1)。

骨X线平片或骨无机质密度测量提示骨量减少

目前尚无关于这方面应用的临床研究,但考虑到骨质疏松往往是骨髓瘤骨病的最初表现,对这部分病人,仍然推荐使用双膦酸盐。若骨X线平片没有提示骨量改变,则不推荐使用。

高钙血症

中重度高钙血症(校正后血钙≥2.9 mmol/L)患者需立刻使用双膦酸盐,并同时静脉水化,必要时加用速尿。

孤立性浆细胞瘤

不推荐使用。

未定性单克隆丙种球蛋白血症

不推荐使用。

2.疗程

建议从MM骨病确诊后就开始使用,一般前6个月每月1次,以后可根据病情适当延长应用的间歇期。总疗程建议持续2年以上,直至出现明显副作用或病人体力明显下降。

3.双膦酸盐的选择

目前在MM治疗中研究较多的双膦酸盐主要有伊班膦酸、氯膦酸盐、帕米膦酸和唑来膦酸等。这些药物各自的优缺点与使用方便程度、不良反应及成本有关。使用时应综合考虑,尤其应注意肾毒性和颌骨坏死(ONJ)的可能性。

三、局部放疗

对化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生的病理性骨折和脊髓压迫,局部放疗可迅速有效地缓解骨病和软组织病变的疼痛8,9。单次放疗(通常是8Gy)与分次放疗作用相仿。对于长骨骨折病人,局部放疗可有效控制疼痛,并有可能促进骨折愈合10。

建议:可用于治疗顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折的患者,推荐剂量为8~10Gy/次。

四、手术治疗

出现长骨骨折、脊髓压迫或椎体不稳等情况时,可能需要矫形外科协助治疗。

1.椎体成形术 可缓解骨痛和增加骨强度,但不能恢复椎骨高度10。

2.椎体后凸成形术 是一种新的缓解骨痛的有效方法,可重塑椎体高度,不仅有效缓解急性疼痛,还能改善被压缩椎体的结构10,但难度大,风险较高,需要慎重选择。

建议:

A. 长骨骨折需要行固定术;

B. 若出现持续性腰背疼痛,可考虑行椎骨成形术或椎体后凸成形术,但手术者必须经过培训且熟练掌握该技术。

五、止痛剂的使用

患者出现严重疼痛时需选择止痛药物,用药剂量应为临床治疗正式记录的一部分,这些记录可作为疼痛治疗评估的一个半定量指标。止痛需求减少往往意味着治疗有效。处方类止痛药的应用要遵循WHO的“止痛阶梯”原则,但要尽量避免或小心使用非类固醇类抗炎药,因为它们有肾功能损害及胃肠道刺激等副作用11。

对于严重疼痛病例可考虑试用邦罗力负荷剂量以减轻骨痛12-15并减少止痛药物16的应用(注:目前国产伊班膦酸没有负荷剂量的临床数据)。 双膦酸盐类药物常见副作用包括感冒样症状、胃肠道症状(主要是口服制剂)、眼部副作用、ONJ、贫血及肾功能异常。其中颌骨坏死和肾脏损害尤其应引起临床医师的重视。

一、肾功能损害

在临床试验中,患者缓慢静脉注射4 mg唑来膦酸15分钟以上,肾毒性发生率为9%~15%。从2001年8月到2003年3月,FDA不良事件报告系统(AERS)中的72例患者,有27例发生严重肾功能不全需要透析治疗,18例死亡17。而且研究表明,肾毒性具有剂量和时间依赖性。因此推荐每次使用双膦酸盐前及用药过程中需要动态监测肾功能,尤其在每次给药前要保持水化状态,根据肌酐清除率调整药物剂量。



用药过程的监测

1. 血清肌酐<3 mg/dl的病人无需调整剂量;

2. 避免滴注时间过快;

3. 建议所有病人定期(3~6个月)监测尿蛋白,如24小时尿蛋白>500 mg应考虑停药直至肾功能恢复正常。

证据级别:Ⅱ 推荐级别:A

在双膦酸盐应用的肾脏监测指南中指出,首次注射双膦酸盐前7~10天应监测血肌酐,当血肌酐水平≥正常值的2倍或正常的基础血肌酐水平增加≥0.5 mg/dl(<1.4 mg/ dl)或异常的基础血肌酐水平增加≥1.0 mg/dl (≥1.4 mg/dl),应暂停治疗,直至血肌酐水平恢复到正常值10%范围内才能继续治疗。如果4~8周内仍无法恢复,应该停用双膦酸盐治疗。

在双膦酸盐使用过程中尽可能避免或减少应用可能损害肾功能的药物。如果不可避免,应在使用双膦酸盐24小时后使用,以避免出现肾功能衰竭。

在MM的进程中经常伴有肾功能不全,有时肾功能恶化到需要血液透析的程度,在这种情况下如何使用双膦酸盐还缺乏足够的相关资料。考虑到双膦酸盐的肾毒性,长期使用低剂量双膦酸盐亦需谨慎。

目前认为,在所有双膦酸盐中,肾脏安全性最强的是伊班膦酸18-21,由于其肾脏半衰期较短,应用负荷剂量安全性仍较强。

目前指南指出22:

?誗氯膦酸盐: 如肌酐清除率为10~30 ml/min, 剂量减半, 如< 10 ml/min, 忌用。

?誗帕米膦酸盐: 如肾功能不全, 输注速度减慢(20 mg/h )。

?誗唑来膦酸: 每次输注前检测肌酐, 确保水化,如果肌酐清除率介于30~60 ml/min,根据产品说明书调整剂量;肌酐清除率<30 ml/min,禁用。

?誗 伊班膦酸 : 肌酐清除率>30 ml/min时,以6 mg静注(>15分钟)无需调整剂量,肌酐清除率<30 ml/min时,2 mg静注(>15分钟)。

二、双膦酸盐相关颌骨坏死

文献报告,长期使用双膦酸盐治疗的MM患者ONJ发病率为1.8%~12.8%。目前ONJ具体机制不详。

1. 临床表现和分期

ONJ可以无症状存在数周或数月。典型的症状体征包括疼痛、软组织肿胀和感染、牙齿松动、窦道和暴露骨等,有些患者可能表现为非典型症状,如:麻木、颌骨沉重感或各种不适,患者最早表现为右上颌不适,随后相继出现周围软组织感染,窦道形成和坏死骨暴露。根据严重程度ONJ临床表现分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。该分期系统有助于选择合理治疗。(见表2)

2. 治疗

对于ONJ尚无统一的标准化治疗。抗生素、口腔清洗剂、停用双膦酸盐和去除松动的坏死骨片对某些患者有一定效果,但广泛使用的坏死组织外科切除或清创术到目前为止证明无效,甚至有害。Ⅰ期患者可给予保守治疗,推荐每天用0.12%葡萄糖氯己定溶液漱口,至少每3个月复查一次。Ⅱ期患者需要根据培养结果抗感染治疗,并予以止痛治疗。Ⅲ期患者因骨坏死量较大,仅用抗感染治疗难以控制,需要外科清创术或切除术减少坏死骨数量23。

3. 预防

患者在接受双膦酸盐治疗前应接受口腔检查,去除化脓不能修复的牙齿和受损的牙周组织,检查义齿是否合适等。在治疗过程中要保持良好的口腔卫生。所有患者均应被告知可能发生的并发症和避免有创的牙科操作,积极处理牙齿感染等。一旦开始了持续的双膦酸盐治疗,患者应定期接受口腔检查。对怀疑发生颌骨坏死的患者,无论是否存在活动性感染,抗生素治疗通常是有益的。如果佩戴了可移动的义齿,夜间应去掉,也应随时调整义齿以减少对软组织的损伤和刺激。


发布时间：2007年05月17日
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