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淋巴瘤2007治疗介绍
淋巴瘤是原发于淋巴结或淋巴组织的恶性肿瘤。临床以无痛性，进行性淋巴结肿大为主要表现。

　　人类淋巴瘤的发病原因尚不明确。在动物中，有多种病毒可引起淋巴瘤的发生，例如Rous肉瘤病毒能引起家禽的淋巴瘤。但在人类只有两种病毒很明确与淋巴瘤有关，即EB病毒和人类T细胞淋巴瘤／白血病病毒（HTLV－1）。EB病毒已发现与非洲儿童的Burkitt淋巴瘤有密切的病因关系，EB病毒DNA已从Burkitt淋巴镏的细胞核中提取出来。但发生于非洲以外地区的同类型淋巴瘤则未发现与EB病毒有关。1980年从皮肤T细胞淋巴瘤患者的瘤细胞株中分离出一种独特逆转录病毒（C型RNA病毒）命名为人类T细胞淋巴瘤／白血病病毒，与1976年日本所发现的成人T淋巴细胞白血病病毒（ATLV）是同一种病毒。以上这些说明病毒在人类淋巴瘤病因学中占有的重要地位。

　　这些现象表明淋巴瘤发生的可能机理：在遗传性或获得性免疫障碍的情况下，淋巴细胞长期受到外源性或内源性抗原的刺激，导致增殖反应，由于T抑制细胞的缺失或功能障碍，淋巴细胞对抗原刺激的增殖反应失去正常的反馈控制，因而出现无限制的增殖，最后导致淋巴瘤的发生。

　　病理及分类

　　淋巴瘤的典型病理学特征有：①淋巴结正常滤泡性结构为大量异常淋巴细胞或组织细胞所破坏，被膜及其周围组织同样被侵及；②异常细胞的分裂指数增高。

　　淋巴瘤是一组非均一性疾病，依据其病理学特点分为霍奇金病（HD）和非霍金奇淋巴瘤（NHL）。

　　一、霍奇金病

　　以细胞多样性及肿瘤组织中找到Reed-sternberg细胞为特征。1966年Rye会议将其分为4个亚型（表5－6－1）。以结节硬化型及混合细胞型最为常见，各型并非固定不变，尤以淋巴细胞为主型，易向其他各型转化，结节硬化型较为固定。

　　二、非霍金奇淋巴瘤

其病理分类在1940年以前简单地分为三类，即滤泡性淋巴瘤、淋巴肉瘤和网状细胞肉瘤。1966年Rappaport根据淋巴结病变是否有结节性，将其分为结节型与弥漫型。又根据细胞分化程度和细胞成分进一步分类（表5－6－2）。晚近由于对淋巴细胞的成熟过程及各阶段的生理功能的认识日益增多，发现从前分类中的网状细胞或组织细胞，绝大多数是转化中的淋巴细胞。真正的组织细胞淋巴瘤仅占NHL的5％。混合型是淋巴细胞转化过程中不同阶段的细胞同时存在。1980年提出了国际工作分类法（Working Famulation)，是根据病理学与疾病的临床表现分成低度、中度及高度恶性。此分类法与治疗反应关系密切，具有实际临床意义。在此基础上，1985年我国提出成都会议分类法。其与工作分类法相比，类型增加，免疫功能属性更明确，绝大多数病例能归入。目前我国正采用此分类法。

　　本病可发生于任何年龄，但发病年龄高峰在31~40岁，其中非霍奇金淋巴瘤高峰略往前移。男女之比为：2~3:1。

　　一、淋巴结和淋巴组织起病

　　浅表淋巴结起病占多数，而HD又多于NHL。受累淋巴结以颈部为最多，其次是腋下、腹股沟。一般为无痛性，进行性肿大，中等硬度。早期可活动，晚期多发生粘连及多个肿大淋巴结融合成块。有些HD患者淋巴结肿大在某一时间可暂时停顿，甚至缩小，以致于误诊为淋巴结炎或淋巴结核。

　　深部淋巴结起病，以纵隔淋巴结为多见，肿大之淋巴结可压迫上腔静脉，引起上腔静脉综合征。也可压迫气管、食管、喉返神经而相应发生呼吸困难、吞咽困难和声音嘶哑等症状。纵隔NHL并发淋巴肉瘤细胞白血病者较多见。而青年妇女纵隔首发之HD多为结节硬化型，对治疗反应常不满意。

　　原发于腹膜后淋巴结的恶性淋巴瘤，以NHL为多见，可引起长期，不明原因的发热，给临床诊断造成困难。

　　首发于咽淋巴环的淋巴瘤，多见于NHL，且常伴随膈下侵犯。症状有咽痛、异物感、呼吸不畅和声音嘶哑等。

　　原发于脾和肝的淋巴瘤较少见，但在病程中侵犯脾和肝则常见，尤以脾受累更为多见。肝的病变系由脾脏通过静脉播散而来的。肝脾肿大和黄疸为常见症状。少数病人发生门脉高压，酷似肝硬化。

　　二、结外起病

　　除淋巴组织以外，身体任何部位都可发病，其中以原发于胃肠最为常见，胃及高位小肠淋巴瘤可有上腹痛、呕吐等症状。小肠淋巴瘤好发于回盲部，常有慢性腹泻，也可发生脂肪泻，还可引起肠梗阻。

　　原发于皮肤较少见（称为蕈样霉菌病），但淋巴瘤的皮肤征象则较常见，有特异性和非特异性两种表现。特异性表现有肿块、结节、浸润斑块、溃疡、丘疹等。非特异性表现有搔痒、带状疱疹、获得性鱼鳞癣、干皮症、剥脱性红皮病、结节性红斑、皮肤异色病等。

　　此外尚有少数病例原发于肺、骨骼、泌尿道及中枢神经系统，引起各类症状。

　　三、全身症状

　　常有全身无力、消瘦、食欲不振、盗汗及不规则发热。少数HD可有周期性发热（称为Pel-Ebstein热）。

　　一、血象

　　早期一般无特别。贫血见于晚期或合并溶血性贫血者。白细胞除骨髓受累之外一般正常，嗜酸性粒细胞增多，以HD常见。约有1／3HD患者淋巴细胞绝对值减少。浆细胞和Reed-sternberg细胞偶可见于周围血。血小板下降提示有骨髓受累，或继发于脾功亢进。

　　二、骨髓象

　　骨髓未受淋巴瘤侵犯之前，一般无异常。在HD的骨髓涂片中找支Reed-sternberg细胞地诊断有价值。这种细胞体积大、直径为15~20μ，胞核大，可为分叶状、双核（镜影细胞）或多核。染色质分布不均、浓集成块。核膜厚而深染。核仁大而园，可达8μ，核仁周围有空晕区。

　　三、生化检查

　　血沉加快提示病情处于活动；乳酸脱氢酶升高反映瘤细胞增殖速度快，＞500单位／L提示NHL的预后不良。病情进展时血清铜及铁蛋白升高，缓解期则下降；锌与之相反。硷性磷酸酶升高可能有肝或骨骼受累。肝受累者同时可伴有5－核苷酸酶升高。高钙血症提示有骨侵犯，此种变化可出现于X线改变之前。脑脊液β2微球蛋白升高提示有中枢神经系统受累。

　　四、免疫学异常

　　HD患者对结核菌素和其他刺激原反应性降低，体外淋巴细胞转化率减低，其程度与疾病的进展有关。体液免疫一般正常，免疫球蛋白通常正常或增高，晚期可减少。NHL的部分患者有体液免疫异常，表现为自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少等。Coombs试验阳性，少数患者有单克隆高球蛋白血症。治疗取得缓解的病人，免疫功能可恢复正常。

　　淋巴瘤的诊断主要依靠临床表现，病理学检查及必要的辅助性检查。诊断应包括病理类型及病变范围（分期）。对只有深部病变而无浅表淋巴结肿大者，诊断往往较困难，需要借助于辅助检查，介绍如下：

　　一、活体组织检查

　　为肯定诊断所不可少的检查方法。一般应选择下颈部或腋部的淋巴结，因颌下及腹股沟部淋巴结常有慢性炎症，影响诊断的准确性。

　　斜角肌脂肪垫活检，对纵隔或肺部病变有一定诊断意义。

　　二、纵隔镜检查

纵隔镜可经胸膜外进入纵隔作活检，比较简便安全。

　　三、下肢淋巴管造影

　　对腹膜后淋巴瘤的诊断、分期、判断疗效和观察复发方面是一项准确性较高、安全简单和并发症少的检查技术，且在某些方面优于CT和声象图，它能发现正常大小的病变淋巴结内部结构变化。

　　四、CT、核磁共振和声象图检查

可发现胸内、腹膜后、肠系膜之淋巴结病变及肝脾病变。

　　五、剖腹检查

　　可明确脾、肝及腹腔内淋巴结是否受累，为采用放射治疗，确定照射野所必不可少的（病理分期）。如同时作脾切除，还可以避免因脾区放疗对邻近组织器官的损伤。

　　六、骨髓活检

　　对诊断和查明病期比骨髓涂片阳性率高。凡血清硷性磷酸酶升高，不能解释的贫血、血小板减少、X片疑有骨侵犯以及Ⅲ期以上病人均应作骨髓活检。

　　鉴别诊断

　　临床上恶性淋巴瘤易被误诊。以表浅淋巴结肿大者，需要和慢性淋巴结炎、淋巴结结核、转移瘤、淋巴细胞性白血病、免疫母细胞淋巴结病、嗜酸性淋巴细胞肉芽肿等鉴别。以深部纵隔淋巴结起病者，须与肺癌、结节病、巨大淋巴结增生等病相鉴别。以发热为主要表现者，须与结核病、恶性组织细胞病，败血症、风湿热、结缔组织症等鉴别。

　　淋巴瘤的播散规律及分期

　　一、霍奇金病认为是单中心起源，主要沿淋巴管播散，并有下列特点

　　（一）淋巴结播散呈连续性，并非跳跃性播散。

　　（二）左下颈部病变易侵犯膈下。有双侧颈或左颈部病变者，50％同时有膈下病变。而单独右颈部病变者仅2％有膈下病变。

　　（三）局限性上颈部病变很少同时累及腹部。

　　（四）临床诊断为膈上病变者约有25~35％发生膈下侵犯。

　　（五）有脾受累者，25％有肝侵犯。有肝侵犯者几乎必先有脾受累。

　　二、非霍奇金淋巴瘤的播散规律不明显

但其原发于腹腔者比HD为多，且滑车上、腘窝、耳前、腹股沟、肠系膜淋巴结及咽淋巴环的侵犯远比HD多见，因此，认为是呈离心性或跳跃性播散。

　　分期

　　临床分期的目的是为了了解疾病的播散程度，以便选择相应治疗方案。现均采用Ann Arbor会议分期法（表5－6－5）。主要根据临床表现和体格检查结果，而B型超声波、CT扫描、下肢淋巴管造影，下腔静脉造影等技术对准确分期有重要帮助。每期又分A和B。A为无症状；B有①不明原因半年内体重下降10％；②发热38°C以上；③盗汗。

　　此分期法主要适用于HD，也可作为NHL分期之参考。



如何治疗：


淋巴瘤的治疗，近年来取得了重大进展，HD大部分都可治愈。NHL疗效虽不如HD，但也有部分病例得以治愈。

一、放射治疗

（一）HD的ⅠA和ⅡA可单独采用次全淋巴野照射即病变在膈以上应用斗蓬野（包括纵隔、肺门、双侧颈部、锁骨上和腋窝淋巴结；病变在膈以下采用倒Y野（包括脾，脾蒂、腹主动脉旁、髂部、腹股沟部和股部淋巴结）。根治剂量45Gy／5－6周；预防剂量40Gy／4－5周。ⅠB、ⅡB和ⅢA可采用全淋巴野照射（即斗蓬野＋倒Y野）。

（二）NHL低度ⅠA和ⅡA采用扩大野，ⅠB，ⅡB和中度的Ⅰ、Ⅱ期原则上同ⅠA和ⅡA，但放疗后（1月）宜加化疗。根治剂量50~55Gy／5~6击；预防剂量45－55Gy／5－6周。

二、化疗

（一）HDⅢB~V期病例宜用化疗，联合化疗方案MOPP6个疗程，完全缓解率可达60~80％，有1／2~1／3病例保持长期缓解，有的长达15年。复发的病人再用MOPP仍有90％患者达到第2次缓解。其他联合方案并不比MOPP优越。但ABVD方案与MOPP无交叉抗药性。如MOPP失败可改用ABVD，此二方案交替治疗12个疗程，可取得较满意效果。而将两方案综合起来形成MOPP／ABV新方案，治疗6个疗程也取得同样疗效。

（二）NHL低、中度的Ⅲ、Ⅵ期和高度恶性的Ⅰ~Ⅳ期病例均宜于化疗，待肿瘤获得缓解后再酌情进行区域性放疗。
三、手术治疗

有以下情况者可行手术根治，再继以放疗和化疗：①局限性体表的结外病变；②消化道淋巴瘤；③泌尿生殖系淋巴瘤；④原发于脾之淋巴瘤。

四、骨髓移植

对恶性程度较高，常规治疗反应不佳或虽有疗效，但有复发者可作自体或同种异基因骨髓移植，但瘤体大且耐药、年龄大于55岁者不宜作骨髓移植。骨髓移植对淋巴瘤的疗效有待评定。

五、单克隆抗体导向治疗 LAK细胞

肿瘤坏死因子、干扰素等疗法正在探索。


六、靶向治疗
靶向治疗是指针对疾病的某一靶点，采取有效的特异性靶向结合药物或方法，阻断或抑制疾病的发生和发展，从而达到治愈该病的目的。目前淋巴瘤治疗中主要包括单克隆抗体、放射免疫治疗、特异性酶抑制剂、肿瘤疫苗等靶向治疗方法，现分述如下。

●单克隆抗体(抗CD20、CD52、CD22、CD19、CD30单抗等)

造血细胞表达谱系专一性抗原是单克隆抗体靶向治疗恶性血液肿瘤的理想靶点。目前，针对CD20、CD22、CD30、CD52的工程抗体已应用于临床治疗。

▼抗CD20单克隆抗体（中国癌症信息www.tumor.cn)

CD20是一种分子量为33～37kD的磷酸化蛋白质分子，位于B淋巴细胞表面，是B淋巴细胞表面分化抗原。它主要参与调节B淋巴细胞的增殖与分化，在免疫系统起重要作用。表达在前B细胞和成熟B细胞及95%以上的NHL淋巴瘤细胞，以及几乎100%的结节性淋巴细胞为主型HL，表达量有高有低，滤泡性淋巴瘤细胞表面表达较高，在小细胞淋巴瘤白血病细胞表面表达较低，在干细胞和浆细胞中不表达。其一旦抗原抗体结合,
抗原不会出现程度较大的脱落。因此，可将CD20作为治疗B细胞淋巴瘤的靶点，特别是对治疗惰性、复发难治性B细胞淋巴瘤有较肯定的疗效。抗CD20治疗可清除恶性B细胞和部分正常B细胞，但由于干细胞和B细胞前体不表达CD20，因而不会造成长期B细胞损耗。其临床应用主要适应证为：1.单纯应用抗CD20单克隆抗体治疗滤泡性B细胞型非霍奇金淋巴瘤；2.
抗CD20单克隆抗体与化疗联合应用治疗弥漫大B细胞型淋巴瘤及慢性B淋巴细胞白血病(B－CLL)。目前第一个应用于临床，研究最为广泛和深入的嵌合型抗CD20单克隆抗体是利妥西单抗(Rituximab，Mabthera,
美罗华)，其临床治疗适应证为：复发性低度恶性NHL以及与化疗联合应用治疗复发难治的中度恶性NHL。以单药利妥西单抗375mg/m2，每周1次，连续4周，治疗复发或耐药性低度恶性CD20+B细胞NHL，总有效率在50%以上，对于初治的低度恶性NHL，利妥西单抗的单药有效率为50%～70%左右，维持治疗能够进一步提高疗效。与化疗联合应用，如含蒽环类或含氟达拉宾的方案合用，有效率高达90%～100%，CR
率超过50%，且2年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）均明显较单用化疗药物延长。对进展性NHL (aggressive
NHL )
利妥西单抗单药治疗有效率为30%，与化疗联合应用,有效率为70%。因此，利妥西单抗已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法，且与其它免疫调节剂（如干扰素）联合应用，可能会产生协同作用，提高疗效。目前利妥西单抗作为一线治疗和维持治疗的研究也在进行中。

▼抗CD52单克隆抗体

CD52广泛分布在正常的B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞及T淋巴细胞瘤细胞表面，阳性率达68%～76%，但造血干细胞无表达。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞表面尤为丰富，在恶性增殖的浆细胞上也有极高的表达，在红细胞、血小板和干细胞表面则检测不到。因此,可以将CD52作为CLL及骨髓瘤靶向治疗的靶点。抗CD52单抗Alemtuzumab(Campath21H)是一种人源化的单抗，2001年获FDA批准用于治疗难治复发性B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)，近两年主要用于Campath单用或与其他药物(如氟达拉滨或利妥西单抗)联用治疗初治的或对烷化剂耐药的CLL。但由于CD52在整个淋巴系细胞的高表达，Campath的临床应用前景很广泛，对淋巴瘤(NHL)的治疗研究中也显示出了较好的效果，在一个多中心临床试验中，19例复发难治性低度或高度恶性的B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)，8例有效，2例病情稳定，5无效，4例无法评估，临床研究证明其对T-NHL亦有效。Campath可静脉应用或皮下注射，但皮下注射耐受性更好，并且没有抗体的产生。治疗皮肤蕈样霉菌病也有一定疗效。粒细胞减少均为一过性，细菌感染并发症发生率很低，由于其对正常T、B
细胞同样有杀伤作用，免疫功能下降，可能出现病毒感染如CMV、卡氏肺囊虫病等。有人研究利用其免疫抑制作用，用于防治骨髓移植后的GVHD。

▼抗CD22单克隆抗体
CD22
存在于所有B淋巴细胞，但仅表达于成熟B细胞表面。滤泡性、套细胞和边缘区B淋巴瘤高表达CD22。60%～80%的B-NHL细胞表达CD22。Epratuzumab为人源化IgG1抗CD22单抗。抗体与毒素或放射性核素耦联后具有抗淋巴瘤活性。临床试验证实,
治疗复发性滤泡性NHL ,
剂量为360mg/m2和480mg/m2时，有效率分别为43%和27%，有效患者的中位TTP为23.7个月。剂量分别为240mg/m2、360mg/m2和600mg/m2时，弥漫大细胞淋巴瘤的有效率分别为34%、16%和25%，TTP为8.1个月。且Epratuzumab与Rituximab联用可提高抗CD20单抗的抗肿瘤活性。

▼抗CD19单抗
90%以上的原始B淋巴细胞表达CD19抗原，
抗CD19单抗为鼠源性单抗，多种生物毒素被连接于CD19单抗，并已用于B细胞NHL或ALL的治疗研究，均显示出一定的疗效，并且无严重的不良反应。在一项anti-CD19-ricin
(蓖麻毒素)的Ⅱ期临床试验中，
49例复发性B-NHL患者，自体骨髓移植后用anti-CD19-ricin治疗，4年无病生存率及总生存率分别达56%及72%，不良反应包括丙氨酸氨基转移酶升高、血小板减少、肌痛、疲乏、发热、消化道反应、低蛋白血症等。CD19抗原的表达范围相对较窄，仅限于B
细胞，而且未结合型单抗几乎没有疗效，对CD19单抗的研究主要是各种生物毒素结合物的应用。

▼抗CD30单克隆抗体

CD30在霍奇金病中的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤(ALCL)高度表达，是用于临床治疗的理想靶点。人源性CD30单抗治疗耐药性HD、ALCL和其它CD30+淋巴瘤的已处于临床试验阶段。主要有MDX2060
10mg/kg或15mg/kg，每周1次，连续4周，未见严重毒性。与细胞毒素结合的抗CD30单抗也已进行临床研究，但临床试验疗效欠佳。

●放射免疫治疗(RIT)


肿瘤放射免疫导向治疗现在已成为一种系统的特异靶向性的肿瘤治疗手段，具有优于放疗和化疗对肿瘤细胞选择性杀伤的特点，正受到人们的广泛关注。目前，放射免疫治疗对霍奇金和非霍奇金淋巴瘤已取得非常显著的的疗效,其原理是:
利用针对肿瘤相关抗原的特异性抗体作为核素载体，用能释放β或α射线的放射性核素对其进行放射性标记，注入体内与肿瘤细胞相应抗原特异性结合，使肿瘤组织内浓聚大量的放射性核素，并滞留较长时间。放射性核素在衰变过程中发射出β或α射线，通过射线的辐射作用破坏或干扰肿瘤细胞的结构及功能，起到抑制、杀伤或杀死肿瘤细胞的治疗作用。恶性淋巴瘤对放射治疗高度敏感，应用单克隆抗体如抗CD20抗体对肿瘤细胞特异性结合，通过与抗体耦联的放射性核素释放的射线损伤与抗体结合的靶细胞的DNA，及靶细胞周围未表达靶抗原的细胞(旁观者效应)，达到治疗淋巴瘤的作用。最常用的放射性核素为131碘(131I)和90钇(90Y)，两者均释放γ和β射线。90Y释放的β射线能量较131I高5倍，
射程相对较长，释放极少量γ射线，半衰期较短，因此可用于门诊病人。131I同时释放γ射线，因此对抗体-核素耦合物在体内的定位具有成像作用。目前最常用的放射免疫耦合物是Tositumomab和Ibritumomab。

▼131I-抗CD20 抗体(Tositumomab，Bexxar)
131I-抗CD20
抗体是IgG2a鼠抗体。进行RIT前，先给予未标记的抗体，然后给予测定剂量的131I标记的抗体(5mCi)。随后1周进行3次g全身成像,根据放射活性的衰减计算个体化的治疗剂量。一周后给予治疗剂量，先给予未标记的抗体，随后给予75
cGy的Tositumomab。临床试验表明对低度恶性或初治的中度恶性NHL患者接受单剂Baxxar治疗，总有效率达50%以上，主要毒性为血液学毒性。其中Bexxar用于治疗初治低度恶性淋巴瘤，有效率可达90%以上，CR
率60%，血液系统毒性轻微。目前研究认为该方法是可行的。

▼90Y-抗CD20 抗体(Zevalin)
应用Zevalin治疗临床试验的结果显示对侵袭性NHL
的有效率67%，对低度恶性NHL的有效率82%。与利妥西单抗比较,
主要不良反应为4度血小板减少，其发生率为10%。值得关注的是，对Rituximab耐药的NHL，使用Zevalin治疗仍然有效。临床试验表明，对滤泡性NHL经利妥西单抗治疗失败后给予Zevalin，有效率达70%左右，另随机对照研究显示，治疗复发低度恶性NHL，Zevalin的有效率和有效维持时间优于利妥西单抗。

▼90Y-抗CD22抗体(90Y-Epratuzumab)
临床试验已证实90Y-Epramzumab治疗NHL的安全性和有效性。一个临床试验中，治疗16
例不同病理类型的B-NHL，每周1次，共2～4周，如有效且无明显毒性者3个月后重复治疗一疗程。治疗有效率62%，CR25%，CR持续时间14～41个月。不良反应较轻微。

●特异性酶抑制剂

▼酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

TK是一组酶系，在正常细胞分裂和异常细胞增殖中起关键作用。蛋白质酪氨酸的磷酸化作用是细胞转化和恶性增长机制的一部分。TKI以TK及突变点为作用靶点，与ATP或蛋白底物竞争结合BCRPABL相应位点，阻滞TK的磷酸化，抑制BCRPABL表达，从而阻止细胞的增殖和肿瘤的形成，对与细胞周期、粘附及细胞骨架有关的基因进行转录调节，进而导致Ph染色体阳性细胞凋亡。
目前临床应用较多的TKI为甲磺酸伊马替尼
(格列卫，Gleevec)，其作用靶位主要有3种:各种ABL、c-kit(CDll7)及血小板衍生物生长因子受体，作用机制主要为阻抑上述突变靶位所介导的细胞事件，从而达到抗肿瘤的目的。该药最先已于2001年5月10日经FDA批准用于治疗CML，国外研究未见剂量限制性毒性发生，现应用范围扩大，并可应用于恶性淋巴瘤患者。成人推荐最大效应的剂量为300mg/d以上，须长期口服。此外一种新型的TKI类药物PKC412也已开始在临床上应用。PKC412为一种选择性蛋白激酶C抑制剂。Virchis等进行了一项Ⅱ期临床试验,使用PKC412治疗8例IV期非霍奇金淋巴瘤(NHL)，治疗后70%患者外周血和/或骨髓淋巴细胞中蛋白激酶C的活性下降至治疗前水平的54%，试验中发现PKC412安全且能很好地被患者所耐受，并能降低B细胞系恶性肿瘤的肿瘤负荷。因此，PKC412将可能成为治疗B细胞系恶性肿瘤的一种新型药物。

▼蛋白酶体抑制剂(PI)

蛋白酶体成为抗肿瘤治疗的靶点之一，因其在细胞周期调控中起重要作用，现在治疗淋巴瘤应用主要包括：弥漫大B细胞性NHL、套细胞NHL、HD等。第一个蛋白酶体抑制剂为Bortezomib(Velcade)。临床前研究显示Bortezomib
抑制多种B细胞性恶性肿瘤的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，并同时增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。根据美国M.D.Anderson肿瘤中心Goy报道,
Bortezomib单药治疗复发、耐药套细胞NHL 25 例, 21 例可评价疗效, 有效率52. 3%(11.21) ,
CR 4 例，所以认为该药对恶性淋巴瘤特别是套细胞淋巴瘤有很高的抗瘤活性。

▼法尼基转移酶抑制剂(FTI)

据研究报道大约30%的人类肿瘤与Ras基因的突变有关，而淋巴瘤也存在Ras基因的突变激活，Ras蛋白表达水平增高。Ras蛋白在合成后，需要经过一系列的加工修饰，才可定位于细胞膜内侧，其中首先通过法尼基转移酶在Ras的羧基端的CAAx结构中的cys残基上加上一个类异戊二烯基团—法尼基，法尼基化cys
发生羧甲基化，使Ras 蛋白定位于细胞膜。经过这些修饰以后，Ras
蛋白就能发挥促进生长的作用，导致肿瘤细胞恶性增殖。FTI以法尼基转移酶为作用靶点，抑制修饰酶的作用，从而抑制Ras突变性肿瘤达到治疗肿瘤的目的，且对正常细胞无明显毒性。目前临床上较多用的FTI类药物为Zarnestra
(R115777)，其在临床上的抗白血病及淋巴瘤活性已被证实。目前，国外已对其展开了一些临床试验，以进一步确定其疗效及最佳的治疗方式。

●肿瘤疫苗的靶向治疗

▼细胞疫苗

近两年来有关肿瘤抗原肽或基因修饰的树突状细胞（DC）疫苗的有关文献较多。认为DC细胞的靶向性是通过肿瘤抗原的识别、T细胞产生免疫反应和肿瘤逃逸实现的。淋巴瘤细胞表面携带有肿瘤相关抗原，可以被T淋巴细胞所识别，给肿瘤的免疫治疗提供了靶标，而DC是少数能递呈抗原给T细胞的功能强大的抗原递呈细胞。这就开启了将DC作为肿瘤疫苗的应用。

临床应用主要在体外分离表达有肿瘤抗原的DC细胞，作为细胞疫苗，在对NHL患者的分组临床试验中，能够观察到抗肿瘤免疫反应和肿瘤消退。动物模型以及临床试验的数据均表明以DC为基础的靶向治疗，对有残余病灶的淋巴瘤病人，能够改善长期的预后，且副作用轻微。

▼独特型疫苗靶向治疗

淋巴瘤细胞表面具有Ig或TCR，其V区高变区的抗原决定簇为其独特型抗原，能被体内淋巴细胞所识别并产生抗独特型抗体，激发抗独特型免疫反应。
1. 免疫球蛋白疫苗（杂交瘤技术）

Hawkins等利用克隆性淋巴瘤免疫球蛋白重组基因，将其在细菌体内表达的蛋白提纯后用做疫苗。经美国FDA批准主要应用于治疗B淋巴细胞低度恶性淋巴瘤患者。1999年，Bendandi等报告了用独特型免疫球蛋白联合GM-CSF治疗20例滤泡性淋巴瘤患者的结果。20例患者均处于化疗后的第一次完全缓解期，其中11人在诊断时和缓解期均可用PCR的方法检测到t（14；18）易位。接受免疫治疗后，有8例易位消失，20例患者中有19
例检测到针对肿瘤的特异性CD8+和CD4+ T细胞。
2. DNA疫苗（基因工程方法）

DNA疫苗是将编码目的抗原的基因以重组表达载体的形式经各种转移途径转入机体细胞，借用宿主细胞产生抗原分子，激发免疫反应。有关独特型DNA疫苗治疗淋巴瘤的研究主要集中于B
细胞淋巴瘤，治疗T细胞淋巴瘤的有关资料较少。已在动物小鼠BCL1模型上证明，独特型疫苗可有效激发抗独特型免疫反应。有文献报道混合基因方法能够提高抗体和T细胞介导的抗淋巴瘤作用。1997年美国FDA批准应用独特型scFvDNA疫苗治疗低度恶性淋巴瘤进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验。Stevenson等用这种方法治疗7例终末期患者，除轻微皮肤发红和肌痛外，未发现抗DNA抗体和肌肉损伤。还有学者将V区框架结构某个相对保守片段作为靶点基因，制备疫苗，免去为每个病例单独制作疫苗的麻烦。进一步试验正在进行中。

●抗bcl-2 反义寡核苷酸


将bcl-2作为药物作用的靶点,设计反义寡核苷酸以抑制bcl-2的功能,可诱导细胞凋亡,阻碍非霍奇金淋巴瘤的生长，达到抑制肿瘤的目的，现应用于临床的药物为G3139。Leonard等进行了一项Ⅱ期临床试验,他们使用G3139单独及联合R-
CHOP 治疗套细胞淋巴瘤(MCL) , 21例参加试验的患者包括有8例为初次化疗患者，13
例复发性或难治性患者,结果发现G3139
剂量为3mg/(kg·d)时，无论是单独或是联合R-CHOP都能够很好地被患者耐受,并且在联合治疗中G3139有较高的安全性。同时G3139单独使用在稳定MCL患者病情方面的效果也令人鼓舞。

●长循环脂质体化疗药物的被动靶向作用


普通脂质体化疗药物进入血循环后大部分选择性地分布于肝、脾等富有吞噬细胞的网状内皮系统，因此,其特异定向性有待进一步研究。而长循环脂质体颗粒更小，表面做了修饰，不易被网状内皮系统吞噬，并可利用肿瘤毛细血管壁的不完整性,使抗癌药物更多的进入肿瘤局部，从而具有一定选择性，有人称为被动靶向治疗作用。临床上主要应用的药物为脂质体阿霉素（Caelyx），在恶性淋巴瘤治疗中，取得较好疗效，尤其是其心脏毒性较低，更适合用于一般情况不佳或老年患者。

●砷剂(As2O3)


As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病取得巨大成功,在恶性淋巴瘤治疗中也有研究。其与IFN-a协同可治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)，ATL是与HTLV-1转化相关的成熟CD4+
T细胞恶性增殖性疾病,其肿瘤细胞对化疗药物原发耐药,患者预后差。应用砷剂联合化疗以及联合IFN-a或砷剂联合全反式维甲酸治疗APL，可抑制HTLV-1转化的ATL细胞的生长,导致细胞G1期停滞,并诱导细胞凋亡。但是ATL发病少，尚需观察和积累病历资料。用于其他类型淋巴瘤的治疗也需研究。

●人类端粒酶逆转录酶


研究表明80%～90%的恶性肿瘤不同程度地表达端粒酶,而人体大多体细胞中无端粒酶活性,因此端粒酶可成为肿瘤基因治疗的理想靶点。人类端粒酶逆转录酶(hTERT)是端粒酶催化亚单位，其表达与端粒酶活性相平行，是端粒酶活性的决定因素，利用hTERT启动子进行转录基因调控是目前靶向基因治疗的常用手段之一。单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)基因是目前最为常用的自杀基因之一，已被广泛地应用于肿瘤的基因治疗中，也可能用于淋巴瘤的治疗。

小 结
关于淋巴瘤靶向治疗,特别是人源化抗CD20单克隆抗体、放射免疫治疗、酪氨酸激酶抑制剂等是目前淋巴瘤治疗的研究热点,
有些已成为恶性淋巴瘤的标准治疗方法,其他如人端粒酶反转录酶、血管生成抑止剂等有望进一步在治疗恶性淋巴瘤中得到应用。随着新药的不断增加和治疗经验的不断积累，恶性淋巴瘤的治愈率将会提到更高水平。

发布时间：2007年07月04日
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