结直肠癌分子靶向治疗进展——癌症专题—

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结直肠癌分子靶向治疗进展

近几年新化疗药物的出现，特别是伊立替康和奥沙利铂，无论是单用还是与5-FU为基础的方案联合应用，都显著地提高了结直肠癌特别是晚期病人的有效率，生存得到改善。但是晚期结直肠癌患者的中位生存时间仍不到2年。由于化疗缺乏选择性而经常伴随出现不同程度的毒性，影响了病人的生活质量。分子靶向药物在结直肠癌的治疗中显示出了很好的疗效，包括大分子的单克隆抗体和小分子的酪氨酸激酶抑制剂。2004年，美国食品和药品管理局(FDA)正式批准两种靶向药物上市：一是抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体贝伐单抗；二是抗表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体西妥昔单抗。两者在随机的临床试验中均显示出显著的疗效。Ⅱ、Ⅲ期的随机临床试验结果表明，这两种单克隆抗体应用于结直肠癌患者，能延长疾病无进展时间及总生存时间，结果优于最佳化学治疗，且这两种药无论是单用还是与化疗联合，均有很好的耐受性。一、以血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)为靶点的药物 1. 贝伐单抗贝伐单抗(Bevacizumab，商品名Avastin)是一种针对血管内皮生长因子(VEGF)的149-KD的重组人类单克隆IgG1抗体，由93％人类结构域和7％的鼠类衍生结合域组成。贝伐单抗能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF与VEGFR-1、VEGFR-2受体结合而激活，抑制血管形成。临床前老鼠动物模型证实该分子抗体能直接抑制VEGF，阻止人类肿瘤在免疫缺陷小鼠身内的生长，减少肿瘤的大小和数目，联合应用抗VEGF抗体与化疗要比单用化疗或单用抗VEGF抗体更为有效。近来的研究结果证实，联合贝伐单抗能提高结直肠癌的一线、二线化疗方案的疗效，同时与第二种作用机制不同的分子靶向制剂，如爱必妥联合，可以进一步提高疗效。这一药物的临床应用，明显的提高了晚期结直肠癌病人的生存期及提高了生活质量，并有可能推向辅助治疗，提高结直肠癌病人的治愈率。有关贝伐单抗治疗结直肠癌的临床研究举例 Ÿ Kabbinavar等进行了Ⅱ期随机临床试验，比较贝伐单抗+5-FU/LV和单用5-FU/LV用于转移性结直肠癌，结果显示低剂量(5mg/kg)和高剂量(10mg/kg)贝伐单抗+5-FU/LV均比单用5-FU/LV有效率高(对照组17%，低剂量组40%，高剂量组24%)，至进展时间更长(对照组5.2月，低剂量组9.0月，高剂量组7.2月)，中位生存期更长(对照组13.8月，低剂量组21.5月，高剂量组16.1月)，且低剂量组高于高剂量组。这项研究发现，尽管接受贝伐单抗治疗的病人发生出血，高血压及血栓形成的可能性要高于单用化疗的病人，贝伐单抗加入化疗还是有良好的耐受性。 Ÿ Hurwitz等的一项随机Ⅲ期临床研究：900例病人随机分为两组，IFL+贝伐单抗组与IFL+安慰剂组，两组有效率分别为45%和35%，有效持续时间10.4月和7.1月，无进展生存期(PFS）10.6月和6.2月，中位生存期(OS）分别为20.3月和15.6月。不良反应Ⅲ～Ⅳ度的出血分别为3.1%和2.5%，血栓栓塞分别为19.3%和16.1%，3度蛋白尿均为0.8%，3度高血压分别为10.9%和2.3%。研究结果显示，贝伐单抗联合IFL化疗方案用于一线治疗晚期结直肠癌能延长总生存率和无瘤生存率，提高客观有效率和缓解时间。正是由于这一研究04年2月26日美国FDA正式批准贝伐单抗上市，用于一线治疗晚期结直肠癌。 Ÿ E3200研究：对伊立替康(Irinotecan）耐药的结直肠癌病人随机接受FOLFOX4或贝伐单抗单药或FOLFOX4＋贝伐单抗的治疗，结果显示FOLFOX4＋贝伐单抗组有效率、疾病无进展时间、总生存时间均优于其余2组。E3200研究证实贝伐单抗能显著提高FOLFOX方案的有效率，使接受贝伐单抗＋FOLFOX方案二线治疗的病人从生存上获益。2006年ASCO会议报道的最新资料显示，E3200研究中贝伐单抗减量50％(5mg/kg）疗效不受影响。 Ÿ Hochster等的TREE-1和TREE–2研究：比较了FOLFOX，bFOL，CapeOX，以及FOLFOX+贝伐单抗，bFOL+贝伐单抗，贝伐单抗＋减量的CapeOX(Cap850mg/㎡ bid），最新结果显示，Oxaliplatin联合Cap/氟尿嘧啶的化疗方案加上贝伐单抗能显著改善有效率(RR）及疾病无进展时间(PFS），治疗相关毒副作用可接受，且无未预期毒副反应发生。 Ÿ 2006年ASCO会议报道另一项大型的随机Ⅲ期临床研究的初期安全性分析，1915例晚期结直肠癌患者接受FOLFOX、CAPOX、FOLFIRI、卡培他滨联合贝伐单抗作为一线治疗方案，结果显示贝伐单抗联合这几种化疗方案的耐受性与之前III期临床研究报道的一致，疗效和生存有待于进一步观察。 Ÿ Dr.LenSaltz等的BOND-2研究：伊替立康治疗失败的晚期结直肠癌患者随机分为两组，分别为贝伐单抗＋爱必妥(西妥昔单抗，Cetuximab）和贝伐单抗＋爱必妥+伊替立康，结果证实贝伐单抗与爱必妥联合是可行的，且与BOND-1研究结果相比，加入贝伐单抗能显著延长中位TTP。 2. PTK787/ZK222584 PTK787/ZK222584，是一种通过抑制VEGF受体的酪氨酸激酶达到抗血管和淋巴管生成的新型酞嗪类的小分子口服化合物。PTK787/ZK222584是一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，它主要作用在于抑制VEGFR-1和VEGFR-2，对VEGFR-3、c-KIT和PDGFR-β也有抑制作用。通过在受体的酪氨酸激酶水平抑制VEGF所引导的信号通路。PTK787/ZK222584可中断下游的VEGF的激活途径。临床前研究证实，PTK787/ZK222584有抗血管生成和抗肿瘤的作用。Ⅰ期研究显示了该药的抗癌活性和良好的耐受性。 CONFIRM-1评价FOLFOX-4联合PTK/ZK(1250mg/d）对比FOLFOX-4加安慰剂一线治疗转移性结直肠癌的疗效。初步分析结果发现PTK/ZK可改善疾病无进展时间，但差异无统计学意义。PTK/ZK不良事件与其他血管内皮生长因子抑制剂相似，但与安慰剂比较并没增加出血和肠穿孔。CONFIRM-2研究PTK/ZK联合FOLFOX-4对比FOLFOX-4加安慰剂在一线伊替立康治疗失败的转移性结直肠癌患者的疗效。2006年ASCO会议报道了中期分析结果，PTK/ZK联合FOLFOX-4方案可显著改善PFS(5.5月vs.4.1月；HR:0.83；P=0.026），且血清LDH增高的患者有效率增高更明显。 3. SU011248 SU011248是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR-2和PDGFR-β，除了抗血管生成作用外，还有抗细胞增殖的活性。体外实验证实，SU011248能抑制配体依赖的VEGFR-2和PDGFR-β磷酸化，减少内皮细胞和成纤维细胞的增殖磷酸化。在Ⅰ期和在Ⅱ期临床试验中，SU011248每日给药50mg，显示了较好的治疗效果。主要的毒副作用有血小板减少、嗜中性白细胞减少症、疲乏无力、呕吐、腹泻、粘膜炎和皮肤及毛发颜色的变浅。最严重的副作用是肿瘤坏死导致的腹膜炎。 5. 塞来昔布(Celecoxib）塞来昔布是一种选择性的环氧合酶-2(COX-2）抑制剂，首先被应用于类风湿性关节炎和骨关节炎。近年来人们逐渐发现塞来昔布有抗血管生成和阻断肿瘤细胞生长的作用。基于以上发现，人们开始了塞来昔布联合标准的化疗方案治疗晚期结直肠癌的研究。但最近的一项Ⅱ期临床研究联合塞来昔布与IFL方案治疗期结直肠癌患者，并未能提高疗效。 6. SU5416 SU5416是作用于VEGFR的酪氨酸激酶系统，研究显示SU5416能抑制肿瘤转移、微血管形成和细胞增殖。临床Ⅰ/Ⅱ期研究对于SU5416在结直肠癌治疗中显示较好的应用前景。但是一个SU5416联合IFL的化疗方案和IFL方案的Ⅲ期临床研究显示未见显著性差异。二、以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的药物 1. 西妥昔单抗西妥昔单抗(爱必妥，Cetuximab，C225)是一抗表皮生长因子受体(EGFR)的IgG1人鼠嵌合的单克隆抗体，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGFR特异性结合，并竞争性阻断EGFR和其他配体的结合，通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶(TKP）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导癌细胞的调亡。单用西妥昔单抗可有效的抑制EGFR阳性肿瘤细胞体外的增殖及动物肿瘤模型的生长。临床前研究发现，单剂量应用西妥昔单抗可抑制细胞生长，西妥昔单抗与化疗药物如顺铂、紫杉醇、伊立替康、阿霉素等联合有协同作用，可提高化疗药物的活性。西妥昔单抗治疗结直肠癌的临床研究举例 Ø Saltz等的Ⅱ期临床，西妥昔单抗联合伊立替康(CPT-11)用于治疗5-FU和CPT-11治疗失败后的表达EGFR的难治的结直肠癌患者。120例转移性结直肠癌患者加用西妥昔单抗治疗，而CPT-11仍用原剂量，发现治疗有效率和病情稳定率(SD)明显提高，分别达到22.5%和26.7%，中位生存期6.4月。这些患者中大部分(72%)EGFR呈阳性。不良反应包括过敏反应、毛囊炎、腹泻、乏力和皮疹。结果表明，西妥昔单抗能克服CPT-11的抗药性。 Ø Saltz等接着进行了另一项应用西妥昔单抗单药治疗EGFR表达阳性且对5-FU和CPT-11治疗耐药的结直肠癌患者的研究，57人接受单药西妥昔单抗治疗，9%病人获得PR，31％病人疾病稳定或好转，主要的副作用是过敏反应、乏力、嗜睡，以及与HER-1/EGFR抑制作用有关的唑疮样皮疹。结果显示了单药西妥昔单抗在结直肠癌治疗中的有效性。 Ø Cuningham等报道的一项欧洲的大型多中心临床研究(BOND-1）证实了西妥昔单抗在结直肠癌中有效性。这项研究的目的是评价西妥昔单抗+CPT-11和西妥昔单抗单药用于CPT-11耐药的晚期结直肠癌患者客观有效率。576例患者随机分两组：A组使用西妥昔单抗同时加用CPT-11；B组单用西妥昔单抗，失败后再联合CPT-11。结果显示联合用药组(A组）有效率明显高于单药组(B组）(22.9%vs10.8％，P=0.007），中位疾病进展时间A组也有明显优势(126天vs45天，P<0.001)。但A组无生存优势(中位生存期为8.6月vs6.9月，P=0.48）。与治疗相关的不良反应的主要是腹泻、乏力和皮疹。值得一提的是，临床前试验中观察到EGFR的阳性率越高，抗EGFR治疗的效果越好，但详细的分析Saltz和BOND的临床研究并不能证明EGFR的表达水平与治疗反应有明确联系。 Ø 2006年ASCO会议报道一项大型多中心国际性研究(MABEL），7个国家1618例伊替立康治疗失败的晚期结直肠癌患者分别采用3个治疗方案，西妥昔单抗＋伊替立康A：125mg/㎡weekly，B：180mg/㎡q2wks，或C：350mg/㎡q3wks，12周PFS率为A：60%；B：60%；C：63%；总PFS率：61%，24周PFS率为A：29%；B：32%；C：39%；总PFS率34%。中位生存时间为9.2个月。结果显示，各方案的PFS相似，生存时间与之前的报道相同。MABEL研究广泛的证实了之前的研究中西妥昔单抗联合伊替立康方案的有效性和安全性。以上研究结果证实，西妥昔单抗无论是单药或联合伊替立康均可获得很好的临床疗效，因此2004年西妥昔单抗在美国和欧洲被批准用于晚期结直肠癌的二线治疗。西妥昔单抗在挽救治疗的价值已被证实，但他在一线治疗中的作用正在研究中。2005年ASCO报道了一项Ⅱ期临床研究，西妥昔单抗联合FOLFOX4作为一线方案治疗EGFR表达阳性的转移性结直肠癌患者，CR率为9％，PR率为63％，中位PFS时间为12.3月，3/4级的白细胞减少症、腹泻、神经毒性、皮疹的发生率较低。最近FolprechtG等报道了一项研究，观察西妥昔单抗联合伊立替康/5-FU/LV作为一线治疗方案治疗EGFR表达阳性的转移性结直肠癌的安全性，3~4级的腹泻、皮疹发生率分别为29％、38％，有效率为67％，中位TTP为9.9个月，中位生存时间为33个月。 2006年ASCO会议报道了多个有关西妥昔单抗在晚期结直肠癌一线治疗的研究。III期临床研究CALGB80203将初治的晚期结直肠癌患者随机分为4组，FOLFIRI(A)；FOLFIRI+西妥昔单抗(B)；FOLFOX(C)；FOLFOX+西妥昔单抗(D)，初期结果显示A组与C组疗效相似，加入西妥昔单抗的B组和D组有效率提高，目前未显示出无疾病进展时间和疗效持续时间有差异。M.Borner等的一项随机II期临床研究比较XELOX联合西妥昔单抗方案与XELOX方案，有效率(PR）为53％ VS 33％，安全性两组均较好，结果证实西妥昔单抗/XELOX方案是一线治疗晚期结肠癌可供选择的有效方案。此外还有多个方案包括西妥昔单抗联合CCI(卡培他滨+伊立替康)，西妥昔单抗联合CCO(卡培他滨+奥沙利铂)，西妥昔单抗联合FOLFOX6，西妥昔单抗联合XELOX等一线治疗晚期结直肠癌的研究正在进行中。尽管这些研究的最后结果还须进一步观察总结，但从初步的分析结果可看出，西妥昔单抗联合方案有很好的有效性和耐受性，是晚期结直肠癌的一线治疗的新策略。此外，西妥昔单抗联合FOLFOX4方案作为结直肠癌的术后辅助治疗的随机的Ⅲ期临床试验正在进行当中。 2. ABX-EGF ABX-EGF是一种完全人源化的单克隆抗体，与EGFR有高亲和力，能阻断EGF和TGF-α与EGFR的结合，抑制EGFR磷酸化下调细胞表面受体的表达，抑制肿瘤细胞的增殖。该抗体对EGFR过表达的肿瘤疗效显著，且可增强多种细胞毒药物的活性。根据临床前实验ABX-EGF在体外模型中的抗肿瘤活性，Meropol等进行了一项Ⅱ期临床实验，EGFR表达阳性且伊替立康或奥沙利铂联合氟脲密度治疗失败的结直肠癌患者应用ABX-EGF治疗。148名患者入组，15人(10.1%）获得PR，54人(36.5%）SD。90％以上的病人有不同程度的痤疮样皮疹，但只有3％≥3度。此外，其他的研究，包括单药ABX-EGF治疗难治性结直肠癌，ABX-EGF联合化疗的临床实验等也都在进行当中。 3. 厄洛替尼 Ⅰ期临床试验中可观察到厄洛替尼对结直肠癌患者有一定的疗效，厄洛替尼治疗结直肠癌患者的Ⅱ期临床试验也开始进行。在一项Ⅱ期临床试验，治疗失败的30例转移性结直肠癌患者每天服用厄洛替尼150mg/d，32％的病人疾病稳定(SD），但没有观察到有效率。而Keilholz等在2005的ASCO会议上报道了厄洛替尼作为二、三线治疗转移性结直肠癌的研究，初步结果8％病人取得PR，33％病人疾病SD，最后结果有待进一步观察。厄洛替尼联合化疗治疗结直肠癌患者的研究也在进行中，Messersmith等将厄洛替尼Erlotinib与FOLFIRI方案联合，但该实验最终因毒性太大而被迫终止。 4. GW572016 2005年ASCO会议报道了一项多中心Ⅱ期研究，GW572016单药作为二线方案治疗转移性结直肠癌患者。86例病人接受1250mg/d口服治疗，1例CR，5例MR，5例SD，中位TTP和OS分别为8周和42.9周，3/4度腹泻、皮疹、恶心、疲乏分别为5％、2％、1％、2％。结果显示GW572016的安全性和耐受性很好，但临床有效率欠理想。此外，GW572016与细胞毒药物联合应用的实验也正在开展，结果有待于进一步证实。 PTK787 【通用名】 PTK787 ZK222584 【开发公司】 Novatis、Schering 【药物种类】小分子化合物【靶点】受体酪氨酸激酶亚群【作用机制】受体酪氨酸激酶亚群的抑制剂，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。【临床阶段】晚期直肠癌三期临床【适应症】晚期直肠癌发布时间：2007年07月07日
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