睾丸肿瘤的放射治疗
睾丸生殖细胞来源的肿瘤在病理上可分为精原细胞瘤及非精原细胞肿瘤两大类，后者包括畸胎瘤、胚胎瘤、恶性畸胎瘤及绒毛膜上皮细胞瘤。这两类肿瘤的临床表现及放射敏感性不同，治疗方法也不同。精原细胞瘤目前仍以放疗为主，化疗在晚期病人或挽救性治疗中有重要作用。非精原细胞类肿瘤近年来由于找到了有效的药物及联合用药方案，疗效明显提高，已成为主要的治疗手段。这类肿瘤的放射敏感性差，放疗只起到辅助性作用。睾丸生殖细胞来源的肿瘤在病理上可分为精原细胞瘤及非精原细胞肿瘤两大类，后者包括畸胎瘤、胚胎瘤、恶性畸胎瘤及绒毛膜上皮细胞瘤。这两类肿瘤的临床表现及放射敏感性不同，治疗方法也不同。精原细胞瘤目前仍以放疗为主，化疗在晚期病人或挽救性治疗中有重要作用。非精原细胞类肿瘤近年来由于找到了有效的药物及联合用药方案，疗效明显提高，已成为主要的治疗手段。这类肿瘤的放射敏感性差，放疗只起到辅助性作用。
（一）精原细胞瘤放疗适应证和疗效
睾丸精原细胞瘤均先做高位精索结扎，在腹股沟区行睾丸切除术。淋巴引流区的治疗按临床期别来定。
1．Ⅰ期 目前认为临床Ⅰ期有15%-25%的病人以后会出现淋巴结转移。因此，绝大多数学者均主张对Ⅰ期病人做常规的腹主动脉旁及同侧髂血管周围淋巴结预防性照射。文献报告临床Ⅰ期的5年生存率90%-100%，复发率为2%-4%，复发绝大多数发生在照射野外，并且可用放疗或化疗治。李晔雄等报告中国医学科学院肿瘤医院放疗科200例Ⅰ期睾丸单纯精原细胞瘤5年、10年和20年生存率分别为98.9%、98.2%和96.8%。近年来有些学者对此提出异议，主张用密切随访观察，待出现淋巴结转移后才做放疗的方法治疗临床Ⅰ期病人，其优点是80%左右的病人可免做不必要的照射。目前尚无灵敏而可靠的方法发现微小的转移灶，随访观察时间很长，所需代价高，对病人心理上也增加了负担；对淋巴引流区做防预性照射剂量不高，无明显的放疗后遗症，治疗安全可靠。因此，目前大多数学者仍认为对Ⅰ期病人做常规照射是合适的。
2．Ⅱ期 临床Ⅱ期包括的病变在肿瘤体积大小上相差悬殊，预后差别明显。1997年UICC分期系统按转移淋巴结大小分为三个亚组。转移淋巴结最大直径≤2cm时为ⅡA，大于2cm，但≤5cm为ⅡB，最大径大于5cm时为ⅡC，ⅡA、B期治疗仍以放疗为主，李晔雄等报告ⅡA、ⅡB期单纯放疗的5年生存率分别为100%和92%。照射范围与Ⅰ期同，但剂量要增加。ⅡC期的治疗目前有争论。有的学者提出ⅡC期应以化疗为主，理由是：腹腔有大块病变者单纯放疗疗效差，疗后失败的主要原因为腹腔淋巴结复发及肺、肝的脏器转移，各占复发的39%。化疗疗效不亚于放疗，Zagars报告14例Ⅱ期病变用单纯化疗后总的生存率为93%，其中腹部可扪及肿块者10例，化疗后无瘤生存率为80%。Friedman等报告14例晚期精原细胞瘤用以顺铂为主的联合化疗治疗，其中6例在化疗后又作放疗。单独化疗的5例无一例复发，3例在疗后有残留病灶者剖腹探查后做病理检查时均无活的肿瘤存在，说明含顺铂的联合用药化疗对腹部有大块病变者是高度有效的。目前对于ⅡC期病人的最佳治疗方案还无统一的结论，究竟是化疗好还是单纯放疗好还需通过随机分组研究进一步证实。
对Ⅱ期病人做放疗时是否需做纵隔及锁骨上淋巴结预防照射这一问题的看法也有分歧路。以往多数学者认为Ⅱ期病人做纵隔及锁骨上淋巴结预防照射可提高治愈率。国内施学辉及刘泰福报告83例ⅡB期精原细胞瘤的治疗结果，基中66例未做纵隔及锁骨上淋巴结预防照射，疗后有22例（33.3%）出现上述区域内淋巴结转移；15例做预防照射者无一例出现野内复发。预防组5年生存率为76.9%，未做预防组为51.6%，认为预防照射有好处。但近年来国外不少学者报告预防照射对生存率无明显影响，不做预防照射者出现淋巴结转移时放疗或化疗挽救的疗效都很好。纵隔预防照射会损害以后做挽救性化疗时的耐受能力，影响化疗疗效。基于上术考虑，目前多数学者均不主张做预防性照射。
3．Ⅲ期 以化疗为主，放疗为辅。放疗可起到巩固化疗疗效及明显的姑息作用。有时对化疗后残留病灶或复发、转移病灶做局部放疗可起到根治的作用。
（二）放疗技术
Ⅰ、Ⅱ期病人放疗范围主要是腹主动脉旁及同侧髂血管周围淋巴结，常用照射野如图53-2示。俗称“狗腿”野。用60钴或高能X线照射，每天1次，每周5天，总量为2000-2500cGy，ⅡA、B期为3000-3500 cGy。ⅡC期做放疗时应先做全腹照射，剂量为2000cGy/3w，然后缩野对原病灶区加照1000-2000cGy。全腹照射时应注意保护两侧肾脏，照射量应限制在1800cGy以下。
图53-2
睾丸肿瘤的化学治疗
睾丸生殖细胞肿瘤占男性恶性肿瘤的1%。在美国，每年大约有6000-8000新病例，是15-35岁之间男性最常见的肿瘤。其中精原细胞瘤占全部生死细胞肿瘤的40%，非精原细胞瘤占60%。上海市肿瘤登记资料的该项发病率为0.8/1.0×105，高于前列腺癌和阴茎癌。近年来在欧美白种人中的发病率有增高趋势。与其发病有关的先天因素有隐睾、遗传、多乳症、睾丸女性综合征；后天因素有物理及化学性损伤、激素代谢紊乱及感染等。
一、诊断
睾丸肿瘤的常见症候是阴囊肿块不断增大，有时伴疼痛，迅速肿大的肿瘤内出血会产生触痛和剧痛。睾丸上长出的硬块临床上应立刻怀疑为睾丸肿瘤。
体检和超声检查可查明损害的部位。在施行肿瘤松动术前应通过腹股沟切口检查，显露和夹箍的索状物应予以确认。诊断方法包括胸部X线检查和静脉尿路检查，以发现直接或间接的转移证据。Α甲胎球蛋白和绒促性素、β-亚单位的放射免疫检查是证明肿瘤存在的可靠方法。对已确诊的睾丸肿瘤，特别是非精原细胞瘤患者的随访很有价值。腹部CT扫描对病程分期十分重要，而足部淋巴管造影检查对精原细胞瘤的分期可提供进一步信息。
二、病理分型
1．单一组织类型
精原细胞瘤
精母细胞型精原细胞瘤
胚胎癌
多胚瘤（polyembryoma）
畸胎瘤
成熟型
未成熟型
恶性转化型
卵黄囊肿瘤
胚胎癌，青春型，内胚窦瘤
绒毛膜癌
2．多种组织类型
胚胎癌伴畸胎瘤（“畸胎瘤”）
绒癌伴其他类型
三、临床分期
1．睾丸肿瘤的TNM分期（UICC 1989）
2．临床分期（目前尚无统一的分期方法）
（1）TNM分期
（2）睾丸肿瘤的常用分期方法
四、治疗
（一）治疗原则
睾丸肿瘤无论哪一种类型都要先做高位睾丸切除术及精索结扎。再根据疾病类型决定下一步治疗。对标本应进行多处连续切片，因为可能存在多种成分。治疗的选择应以组织类型决定。如为混合性肿瘤则按恶性程度最高的一种治疗。单纯手术的疗效远不如综合治疗的结果。有人证明即使早期的睾丸肿瘤，淋巴管造影结果呈阴性的患者仍有10%-15%腹膜后淋巴结转移，因之手术后的辅助性化疗或放射治疗应作为常规，而不能做单纯睾丸切除主精索结扎。
1．精原细胞瘤 精原细胞瘤术后应做放射治疗和/或氮甲（N-甲）治疗。如经放疗或氮甲治疗失败的患者可选用联合化治疗。大多数患者仍可根治。预防性照射的范围一般主张根据淋巴结引流区域照射1-2站。如腹膜后无转移，可以只照射腹主动脉旁及髂淋巴区；如腹膜后已有转移，需加照纵隔及锁骨上区，一般只照射左锁骨上淋巴结区即可。但近来也有人主张照射双锁骨上区，因为有10%-15%的患者可有右锁骨上淋巴结转移。已有腹膜后转移或手术后复发的精原细胞瘤患者，经放射治疗亦可取得良好疗效。肺内孤立性转移灶，及颅内转移者，有的经放射治疗也能治愈。但也有部分患者表现出对放射线抗拒，多由于肿块巨大与周围脏器黏连，肿瘤中心血运不佳或者可能有坏死。
2．胚胎性癌及畸胎瘤（癌） 睾丸切除术后应先化疗，而后视情况做腹膜后淋巴结清除术。畸胎瘤或胚胎癌的肺内孤立转移灶，经观察一定阶段无新病灶出现时，也可做手术切除，有的能够治愈。
对于病情较晚的病例，在淋巴结清除术前照射。一般全腹或腹主动脉旁淋巴结照射组织量2000-2500/cGy/4w。放疗结束的10晶内行腹膜后淋巴结清除术。术后再给予纵隔和锁骨上区预防照射2500cGy。
术后照射的适应证主要是对那些经清除术后病理检查呈阳性或切除不彻底者，以及已有腹腔转移的患者，在姑息性切除术后作为补救治疗。因胚胎性癌和畸胎癌对放疗不敏感，所以照射量应高于精原细胞瘤，达4000-5000cGy/4-5w。对肿块较大者还应适当提高剂量。
3．绒毛膜上皮癌 不做腹膜后清扫术或放射治疗，睾丸肿瘤切除术后应行药物治疗。精原细胞瘤合并绒毛膜上皮癌的患者，可做术后照射。剂量4000cGy/4w左右。
（二）化学治疗
单一用药：化疗是治疗晚期非精原细胞瘤的主要手段。对该病有效的药物有DDP、DACT、VLB、BLM、MTH、ADM及VP-16等。其中DDP最有效，见表54-4。
表54-4
联合治疗：采用以顺铂（DDP）为主的化疗方案是非常有效的治疗，长期生存率在80%以上。对只获部分缓解的病例，如血中AFP、HCG在正常范围内，可外科切除残存肿瘤。化疗以PVB、VAB、PEB为主要方案。见表54-5、6。PVB方案自1974年使用以来，为了减轻药物的毒性反应和副作用，几经修改，至今仍为一线方案被广泛应用。该方案对晚期睾丸肿瘤完全缓解率可达50%-70%，复发率约为10%。辅助外科手术可使70%-80%的患者无病生存。
用VCR取代VLB同样可获83%的无病生存率且副作用减少。VAB-6方案治疗周期短，疗效增加，可使患者早日恢复社会活动，完全缓解率为59%。3周期后如有残存肿瘤可手术切除，术后完全缓解率达90%，无病生存率为81%。VAB-6的疗效优于PVB，可能与高剂量的DDP应用有关。但目前应用最为广泛且不良反应相对减少的方案还是PEB。
表54-5
表54-6
近年来，VP-16被引入联合化疗方案中，取得了较好的疗效。Samson用PEB与PVB进行了随机对照研究，有效率分别为78%和73%。两组间无显著差别。PEB方案的神经毒性低于PVB，但骨髓抑制略重。所以，很多人已用PEB作为治疗晚期睾丸肿瘤的第一线方案。卡铂对睾丸肿瘤的疗效也受到广泛重视。作者应用CEP（卡铂、VP-16、平阳霉素）方案治疗了19例睾丸肿瘤，18例有效，其中8例达完全缓解，有效率为95%，完全缓解率42%。本方案的消化道反应及肾毒性比含有DDP的方案明显减轻，但骨髓毒性略高。而美国Memorial Sloan Kettering肿瘤中心和西南肿瘤协作组（SWOG）的临床随机对比研究表明，在无病生存方面卡铂的疗效不如顺铂好。另一种有效药物是异环磷酰胺（IFO），在PVB或PEB治疗失败的患者中，单用IFO治疗的有效率为22%；VIP（VLB、IFO、DDP）联合化疗的完全缓解率为30%（16/54例），18%无病生存18个月以上。因此认为是一良好的解救方案。
许多学者认为，睾丸肿瘤治疗的成功是综合治疗的良好典范。
常用化疗方案
目前有关睾丸非精原细胞瘤的报道，特别强调高危或预后不良者的治疗问题，至于所谓高危或预后不良者，各个肿瘤中心的规定不尽相同。综合MSKCC、NCL、EORTC等肿瘤研究中心的标准，大约有如下几条：①所有睾丸以外器官原发的非精原细胞瘤。②腹膜后肿块直径大于10cm以上者。③一侧肺野内转移瘤灶存在5个以上，直径超过3cm者。④肝、骨及中枢神经系统转移者。⑤纵隔转移瘤灶大于胸廓内径的50%者。⑥AFP大于10000μg/L；HCG大于50000μg/L，LDH大于正常值10倍以上者。
针对高危患者的治疗，有人认为用高剂量的顺铂治疗比常规剂量治疗的效果好。但近年来的临床随机对比研究表明，高剂量的顺铂并不能提高疗效，反而会增加毒性。另外，对于肺内化疗抗拒的孤立病灶，辅助性外科手术也很重要。
随着睾丸肿瘤化疗的长足进展，睾丸肿瘤患者的生存时间大大延长。所以药物的远期毒性问题也引起了人们的关注。最常见的是继发第2肿肿瘤。据1970-1982年间悼念的795例病例，23例发生第2种肿瘤，其中睾丸癌仍然是最常见的（15/23），4例发生肺癌。但23例中仅有2例是在放射野内发生软组织肉瘤。因此，有人认为只有这两例患者才是由于治疗引起的。
此外，PVB方案的血管毒性也很常见，大约40%的患者发生雷诺现象。
（三）综合治疗
近年来大量的临床资料已表明，通过全面、合理的治疗，睾丸肿瘤的疗效已有大幅度的提高。见表54-7。
表54-7
Ⅰ期睾丸精原细胞瘤手术加放射治疗的5年存活率据Einhorn等（1990）综合的1151例资料为98%。Ⅱ期288例为79%。ⅡB、Ⅲ及Ⅳ期患者睾丸切除术后则应以化疗为主，部分患者可加放射治疗及局部切除残存病灶。111例治疗后93例（84%）完全缓解无复发。他们还统计了72例经睾丸切除及放射治疗复发的患者，经化疗后44例（61%）可完全缓解并长期无病生存。中国医学院肿瘤医院1958-1970年对睾丸切除术后加用放疗或加用放疗和化疗、氮甲治疗的结果表明：精原细胞瘤无论睾丸切除术后加用化疗或放疗，或化疗+放疗的疗效均好。不但早期病例大多能痊愈，就是复发的和Ⅲ期患者亦有相当比例生存10年以上。放疗+化疗对于复发的患者，尤其是肿块较大者的疗效远比单纯放疗或化疗突出。见表54-8。近来我们又统计了PVB或PEB治疗的111例可评价疗效的病人，其中精原细胞瘤33例，胚胎癌44例，卵黄囊癌+畸胎癌34例，采用Kaplan-Meier法分析生存曲线，总的5年生存率、10年生存率均为71%；精原细胞瘤5年生存率、10年生存率均为96.3%；胚胎癌的5年生存率、10年生存率均为66.2%；卵黄囊癌+畸胎癌的5年生存率、10年生存率均为62%，与Einhorn的结果类似，但原发在纵隔的非精原细胞瘤的预后较差。
表54-8
Ⅰ期非精原细胞瘤需常规做腹膜后淋巴结清除，以决定临床分期。现在主张采用改良腹膜后淋巴结清除术（清除患侧），以避免双侧腹膜后淋巴结清除术引起的射精障碍和性功能丧失，复发率约8%-10%。Weisbach报告双侧和患侧腹膜后淋巴结清除术后的复发率无差别。对复发患者给予化疗，仍可获90%以上的生存率。
Ⅱ期非精原细胞瘤在睾丸切除术后首先施行腹膜后淋巴结清除术，然后给予辅助性化疗，长期生存率在90%以上。由于传统的腹膜后淋巴结清除术会使交感神经丛受损伤引起性功能障碍，从而导致不育。因此，不少研究中心对中小体积腹膜后转移灶的Ⅱ期患者，采用术前辅助化疗，而后在适当的时候进行改良性腹膜后淋巴结清除术。其结果与术后辅助化疗相似，且避免了并发症的发生。
尽管采用术前辅助性化疗与术后辅助性化疗的生存率与复发率相似，但最终的结论需经更长时间的随访。特别是含有畸胎瘤成分的患者，有人建议对畸胎瘤应先行腹膜后淋巴结清除术，而后辅助化疗。对于胚胎性癌应先行化疗后手术。腹膜后有巨大转移瘤灶的患者，应以化疗为主，然后再做腹膜后淋巴结清除术。这样不但可以切除残存肿瘤，而且还为以后的化疗提供依据。一项研究结果表明，将睾丸切除术后的患者随机分为二组，一组做腹膜后淋巴结清除术，另一组做放射治疗，其结果似乎相近。近年来随着PVB方案的应用，已远远超过术后加放疗的结果。睾丸绒毛膜上皮癌的化疗适应证是很明确的，因为在确诊时大多数已有远处转移，腹膜后淋巴结清除术是无益的。
发布时间：2007年08月06日