天津医科大学附属肿瘤医院免疫室 于津浦
近年来,肿瘤的细胞免疫治疗有了新发展,不断有新方法和新理论充实到其中。首先值得一提的是1991年出现的被称为肿瘤过继免疫治疗新希望的细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞。目前,CIK细胞主要用于自体骨髓移植物的净化、微小残留病灶的清除及晚期恶性肿瘤(包括急慢性血液系统恶性疾病和各种实体瘤)的免疫治疗,副作用轻微,患者耐受较好。因此,CIK细胞免疫治疗值得我们进一步开展更为详细而深入的研究。
1 何为CIK细胞?
CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子[如抗CD3单抗(CD3McAb)、白介素(IL)-2、干扰素(IFN)-γ及IL-1α等]共同培养一段时间后获得的,具有非主要组织相容性抗原(MHC)限制性杀瘤活性的一群异质细胞。
CIK细胞具有独特的优势,包括增殖速度快,杀瘤活性高,杀瘤谱广,对多重耐药肿瘤细胞敏感,杀瘤活性不受环孢素A(CsA)和FK506等免疫抑制剂的影响,对正常骨髓造血前体细胞毒性小以及能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas-FasL凋亡等。
CIK细胞的作用机制包括释放多种炎性细胞因子,如IFN-γ、TNF-α、穿孔素、颗粒酶B等杀伤肿瘤细胞,亦可通过Fas途径诱导肿瘤细胞凋亡(图1)。CIK细胞扩增后,行使非MHC限制性杀伤活性的CIK细胞的主要效应细胞——CD3+CD56+细胞比例显著升高。
此外,我们的研究表明,CIK细胞中的CD4+T细胞通过释放多种免疫活性细胞因子上调机体免疫力,并诱导肿瘤细胞凋亡来发挥其抗肿瘤效应。我们同时证实,CIK细胞与树突状细胞(DC)共同孵育后,可有效降低其中抑制性CD4+CD25+调节T细胞比例,从而显著增强CIK细胞对多种肿瘤细胞的杀伤活性。
2 CIK细胞治疗实体肿瘤的临床应用体会
目前,CIK细胞主要用于自体骨髓移植物的净化、微小残留病灶的清除及晚期恶性肿瘤(包括急慢性血液系统恶性疾病和各种实体瘤)的免疫治疗。
CIK细胞对急、慢性髓系白血病的疗效已经得到了肯定。童春容等对111例急性白血病患者行自体CIK或DC-CIK治疗,96例达完全缓解(CR),7年无病生存率(DFS)为66%,显著高于单纯化疗或自体造血干细胞移植治疗者。治疗副作用轻微,患者耐受较好。
此外,CIK细胞对多种恶性实体瘤也有治疗作用。Schmidt Wolf等利用人IL-2 cDNA转染的CIK细胞治疗了10例转移性实体瘤患者,1例CR,3例病情稳定。副作用轻微,可在短期内恢复正常。
我院生物治疗科从2000年开始CIK细胞的研究,并于2006年4月获得国家食品药品监督管理局批准进入临床试验。截至目前,共274例患者接受了CIK细胞治疗(男性198例,女性76例,平均年龄56.34岁),其中消化道(包括食管、胃、肠及胰腺)肿瘤81例,肺癌54例,肝癌36例,肾癌29例,乳腺癌20例,淋巴瘤13例,其他41例。Ⅰ~Ⅱ期患者占17.1%,Ⅲ~Ⅳ期占82.9%。接受3个周期以上和2个周期治疗者分别为85例和48例,最多治疗34次。总有效率达35%。除一过性发热、寒战外未发现其他副作用。
1. 治疗晚期难治性肾癌前景良好
肾癌的化疗效果较差,对放疗也不甚敏感,干扰素和IL-2是目前治疗转移性肾癌最有效的药物。
干扰素与抗癌药物联合治疗肾癌也取得了一定成效。研究证明,干扰素加5-氟尿嘧啶(5-Fu)有协同作用,IFN-α的有效率为15%,5-Fu则低于10%,而二者相加后为33.3%。干扰素联合13-顺式维甲酸治疗晚期肾癌的有效率为30%,中位生存期为9.5个月。
对于术后转移的晚期肾癌,全身治疗的效果非常有限。在美国,IL-2是唯一被批准用于转移性肾癌的药物,总有效率为15%~25%。但由于其副作用较大,并非所有患者都能耐受。
CIK细胞免疫治疗对肾癌和淋巴瘤具有较好的应用前景,尤其是对于术后转移的Ⅳ期肾癌(14例)。3个周期以上的总有效率可达44.8%,平均生存期为19.36个月。并且,由于CIK细胞治疗不使用大剂量IL-2,因此在治疗过程中,出现低血压和血管外漏综合征等严重副作用的可能性大大降低,患者耐受性提高,值得进一步深入研究。
2. 预防肝癌术后复发
原发性肝癌中,绝大多数是不可切除的大肝癌,并多伴肝内外门静脉系统癌栓,因此不管术后如何积极治疗,1年内复发率仍高达60%,3年生存率则低于30%,最快可在术后2个月内即发生广泛扩散。
由于肝癌术后复发主要来源于早期肝癌的微转移,而适当的免疫治疗可帮助清除患者体内残存的癌细胞,解决常规疗法难以解决的亚临床转移,从而进一步提高和巩固肝癌疗效,减少复发。
CIK细胞可较好地预防肝癌术后复发。9例Ⅳ期患者术后经过3个周期以上CIK细胞治疗后,平均生存期为20个月,1年内复发率为22.2%。多数患者自觉症状改善,生活质量显著提高。1例晚期肝癌肺转移患者经CIK细胞治疗后,经影像学检查确认达部分缓解(PR),至今已生存2年余。
3. 改善非小细胞肺癌患者术后生存
虽然治疗方法和药物近年来不断推陈出新,但非小细胞肺癌(NSCLC)的总体治疗效果并未显著改观。虽然早期(Ⅰ期)肺癌的5年生存率可达80%以上,但晚期肺癌的1年生存率仅30%,平均生存期仅为8~10个月。
对NSCLC,我们采用同期配对研究,比较了术后化疗联合CIK细胞免疫治疗与单纯化疗。至2007年12月(中位随访25个月),联合组有19.0%(8/42例)发生复发或转移(2例死亡),单纯化疗组有23.8%(10/42例)发生复发或转移(7例死亡)。联合组和单纯化疗组的2年生存率分别为(94.7±3.6)%和(78.8±7.0)%(P=0.042),2年DFS分别为(75.6±7.2)%和(65.3±8.0)%(P=0.152)。
此外,CIK细胞对晚期肺癌也具有较好疗效。11例晚期肺癌患者经过3个周期以上治疗的总有效率为45.4%,1年生存率为54.6%,平均生存期为22个月,生存期明显延长。
CIK细胞免疫治疗在NSCLC综合治疗中的作用仍需进一步扩大病例,开展更加详细而深入的研究。
4. 典型病例介绍
患者李**,男,56岁,原发性肝细胞肝癌,介入治疗后出现双肺转移,经3个周期CIK细胞治疗后,双肺转移灶接近完全缓解。
治疗前:双肺转移灶明显
治疗后:双肺转移灶接近完全缓解
发布时间：2008年03月13日