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GM-CSF基因修饰肿瘤疫苗

天津医科大学附属肿瘤医院生物治疗科 杨莉莉
肿瘤治疗的理想方法应是在特异性清除肿瘤的同时,不破坏正常组织。目前,三大常规疗法即手术、化疗和放疗的特异性不足,常对正常组织和器官造成损伤。免疫治疗可与三大常规疗法互补,产生针对肿瘤的特异性反应,甚至能清除残余的肿瘤病灶,并产生免疫记忆。

疫苗通常用来预防致病微生物的侵害,肿瘤疫苗则主要是治疗性疫苗,是主动免疫治疗的一种方式。目前研究最多的疫苗主要包括自体或同种异体肿瘤细胞疫苗、蛋白和多肽疫苗、核酸疫苗、抗体疫苗及树突状细胞(DC)疫苗等。肿瘤疫苗在实验动物中可获得令人惊奇的疗效,但人们更为关注的是其在临床的应用及疗效。



1 何为GM-CSF基因修饰肿瘤疫苗?

肿瘤细胞疫苗是最早的肿瘤疫苗形式,至今仍是人们研究的热点。近年来随着基因转染技术的发展,人们在增强用于疫苗的肿瘤细胞的免疫原性方面做出了不懈的努力,包括采用转基因的方式来提高肿瘤疫苗的免疫效果。

在众多转染细胞因子的肿瘤疫苗中,转染粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因的肿瘤疫苗效果相对显著。

GM-CSF是一种强烈刺激巨噬细胞和DC等抗原呈递细胞的增殖、分化、活化、成熟及趋化的细胞因子。GM-CSF基因修饰的肿瘤细胞被放射线灭活后往体内注射,可增加局部炎性反应,大量多核细胞、巨噬细胞和DC浸润,促进肿瘤抗原呈递,能够诱导强烈的抗肿瘤免疫反应。

该方法使用完整“肿瘤细胞”,提供全部(包括已知和未知)与患者肿瘤相匹配的抗原。同时,基因修饰后的细胞可长时间(1周以上)表达GM-CSF,吸引大量体内抗原呈递细胞至注射部位,这些细胞在这里捕获“肿瘤细胞”含有的肿瘤抗原,并在GM-CSF的作用下分化、活化及成熟,然后迁移至引流淋巴结,并将分解的抗原呈递给T淋巴细胞,最终产生能够杀伤肿瘤细胞的活化T淋巴细胞。



2 GM-CSF基因修饰肿瘤疫苗的临床应用

1. 国际经验

GM-CSF转导疫苗试验主要研究的疫苗为GVAX系列肿瘤疫苗,研究者对GVAX肿瘤疫苗进行了大量的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,其中包括黑色素瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和肾癌。其中前列腺癌疫苗已经进入Ⅲ期临床试验。在13个研究小组(355例)的报告中,2组未见临床反应,其他11组均有患者部分缓解(PR)甚至完全缓解(CR),或生存期延长。在85例黑色素瘤中,3例CR。更令人鼓舞的是,在33例Ⅲ期、Ⅳ期NSCLC中有3例达到CR。这些临床应用均证实这种方法十分安全,能有效刺激机体产生抗肿瘤免疫反应。

Nemunaitis等相继报告了GM-CSF修饰的自体肿瘤疫苗的临床试验。首先,采用GM-CSF修饰的自体GVAX肿瘤疫苗治疗43例NSCLC患者(早期10例,晚期33例)。GVAX治疗者耐受性可,3例晚期患者(2例肺泡细胞癌)获得长期CR。24小时GM-CSF分泌量大于40 ng/106细胞者的中位生存期为17个月,而小于40 ng/106细胞者则仅为7个月(P=0.028)。其次,一项纳入49例患者的研究,采用GM-CSF旁分泌细胞联合自体肿瘤疫苗治疗晚期NSCLC。结果显示,疫苗注射后4天内,血清GM-CSF药代动力学参数与疫苗分泌的GM-CSF一致,一过性白细胞增多证明了GM-CSF的生物学活性。治疗采用旁分泌途径的作用方式,产生的GM-CSF量是自体GM-CSF疫苗的25倍。

2. 我院体会

我院生物治疗科近年也开展了GM-CSF修饰自体肿瘤细胞疫苗的临床研究,并应用此技术在治疗肺癌、结肠癌、肾癌及黑色素瘤等方面取得了进展。该治疗方法的常规过程如下,即手术→收集肿瘤标本→疫苗制备→皮内/皮下注射(每次间隔1周,共注射6次)→临床疗效及免疫反应监测。

目前,GM-CSF疫苗共治疗了15例肿瘤患者(自体疫苗9例,异体疫苗6例;女性6例,男性9例;平均年龄57.5岁),其中恶性黑色素瘤2例、肺癌4例、结肠癌4例、乳腺癌2例、肝癌1例以及肾癌2例。对15例患者行迟发型超敏反应(DTH)检测,11例(73.3%)呈阳性,提示GM-CSF疫苗能诱导出抗肿瘤效应,可有效延长术后患者的生存期,提高生活质量。



3. 未来展望

在未来几年内,GVAX疫苗可能为更多的癌症患者带来益处。但由于其受取材和疫苗细胞数量不足等影响,限制了其在一些患者中的应用。而异体肿瘤细胞疫苗的优势及广泛推广,会明显扩大肿瘤疫苗的应用范围,使其更具作为生物制品开发的前景。

细胞因子基因疗法已进入了一个令人振奋的阶段,许多临床前期及临床研究显示出该疗法的巨大潜力。在不久的将来,细胞因子基因疗法很可能会成为治疗癌症的常规方法,不过还需更多强有力的证据来证实不同肿瘤疫苗的更确切的应用价值,并优化其应用方式及其如何与常规治疗的联合使用。

细胞因子基因疗法的主要目的是为了消除和防止癌症复发和转移,相信该疗法结合外科、化疗及放疗,将会起到辅助治疗的作用。



4. 典型病例介绍

患者,男,67岁,右肾透明细胞癌双肺转移,经大剂量IL-2及索拉非尼治疗无效,行GMV肿瘤疫苗治疗1个周期。两个月后复查CT,与治疗前相比,双肺结节缩小,部分消失。



治疗前:双肺转移灶明显

治疗后:双肺转移灶缩小


发布时间：2008年03月13日
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