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抗癌新药：COX-2抑制剂

阿斯匹灵自十九世纪上市以来，就独领风骚近百年，后来有不少作用机转类似的非类固醇类消炎镇痛剂（NSAIDs）如naproxen，indomethacin，ibuprofen等陆续被研发上市。在1960年起科学家因为研究前列腺素并发现阿斯匹灵的作用机转，才真正瞭解这一类药物消炎、止痛及退烧的机制。当组织受到某种刺激如外伤、感染等会活化酵素cyclooxygenase（COX），使花生四烯酸大量转变为PGE2、PGF2α等前列腺素，进而產生血管扩张以及红、肿、热、痛等发炎反应。NSAIDs主要是藉由抑制COX来阻断花生四烯酸转换成前列腺素，进而產生消炎及镇痛的效果。然而每一种NSAID的消炎止痛程度不同，而且造成各种不同的副作用如胃肠不适、肾臟伤害、抑制血小板凝集等机率亦各有差异。

於九○年起发现许多细胞含有两种COX，命名为COX-1及COX-2。COX-1是此酵素的生理型，称为结构性酵素(Constitutive enzyme)，具有管家功能，於各组织时常表现并合成前列腺素来调节正常细胞的功能，帮助身体恆定状态的维持。例如COX-1可维持胃肠道微血管的完整性而有胃黏膜保护作用，可合成Thromboxane A2调节血小板凝集作用，并藉由调整肾血管阻力、血流量、钠离子的排泄、ADH的拮抗作用达到控制肾臟血流。而COX-2却是受发炎而诱发的酵素，在正常细胞中几乎无法侦测到其存在，只会在病态时，如发炎性刺激或受到细胞激素（cytokines）刺激时才会被诱导生成，并大量製造前列腺素。因此如果一个NSAID能够选择性抑制COX-2而不抑制COX-1，就可保有其消炎能力而减轻其副作用。由於长期服用NSAIDs的病患一直受到胃肠伤害，包括胃糜烂、消化性溃疡与消化道穿孔、出血等副作用的困扰。因此COX-2选择性抑制剂为减低NSAIDs的胃肠道毒性提供了一个解决方法。目前已经核准上市，具有选择性抑制COX-2的药品包括Celecoxib (Celebrex)及Rofecoxib (Vioxx)等。Celecoxib的COX-2/COX-1抑制比率为375倍，而Rofecoxib的COX-2/COX-1抑制比率更高，超过800倍，为新一代选择性抑制COX-2的NSAIDs，在治疗剂量下不会影响COX1，胃肠道黏膜伤害发生率较低。

再谈到以COX-2抑制剂来预防大肠直肠癌。由於科学家发现COX-2在正常的大肠黏膜上皮细胞中几乎完全不表现，在腺瘤中的表现量有增加的情形，而在大肠癌组织中COX-2的表现量更大为提高，因此认为COX-2的高表现量可能与大肠黏膜上皮细胞的癌化（carcinogenesis）有关。此外医界也发现长期服用Sulindac（一种非选择性的NSAID），可使家族性大肠腺瘤增生症（familial adenomatous polyposis coli；简称FAP）病患的腺瘤大小及数量明显减少，或许可以降低将来罹患大肠癌的机率。家族性大肠腺瘤增生症是一种显性遗传性疾病，病患通常在年轻时即发病，在大肠内部长满腺性瘜肉，而且这些瘜肉将来有非常高的机会会转变为大肠癌，科学家在有对照组的临床试验中发现Sulindac可使该类病患的腺瘤体积明显缩小三分之一，且数量也减少四至五成。有科学家以传统的阿斯匹灵来测试是否也有预防大肠癌的效果，在有对照组的情况下经回归分析，证实服用阿斯匹灵为是否会產生大肠癌的独立预后因子，也就是说长期服用阿斯匹灵的人它们将来发生大肠癌的机率较少。最近Celicoxib更被卫生主管机关核准用来治疗具有APC（adenomatous polyposis coli）基因缺陷的FAP病患。

使用COX-2抑制剂来预防大肠癌的机转，可能与该药能够使导致大肠黏膜上皮细胞癌化的某些分子的表现量减少有关。根据2003年二月癌症研究杂誌（Cancer Research 63, 586-592）的报告，科学家於老鼠的大肠癌动物模型中证实，使用COX-2抑制剂rofecoxib，可以使老鼠身上的大肠癌组织中与细胞恶性化有关的许多蛋白质的表现量明显减少，这些蛋白质包括β-catenin、cyclin D1、MMP-2、MMP-9、以及VEGF等，均有助於降低大肠癌细胞的恶性程度。此外，作者也发现使用rofecoxib的老鼠群与对照组相比，它们将来发生肝臟转移的机率明显降低许多，而且其存活期也较对照组延长许多。

使用COX-2抑制剂或其他NSAIDs来预防大肠癌仍有许多地方并不十分清楚，例如除了FAP其APC基因有缺陷的病患外，於其他大肠癌的病患是否也有预防的效果？该药应该要服用多久？以及除了大肠癌之外，於其他癌症是否使用COX-2抑制剂或NSAIDs也有预防的效果？这些都是值得进一步加以釐清的问题。


发布时间：2008年05月03日
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