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叶酸预防结直肠癌:Yes or No?
上海交通大学医学院附属仁济医院 房静远

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一。目前,其预防手段仍以结肠镜下发现腺瘤样息肉并将之摘除之为主,但其复发率很高,且由于医疗条件和患者依从性等问题而无法得到普及。阿司匹林预防结直肠癌有一定的疗效,但长期应用会出现副作用。为此,不少学者将目光投向了微营养素,叶酸就是其中的一个重点。数十年的研究在某些方面形成共识,但仍有较多争议和需要深入研究之处。



　　2004年以前,几乎所有的学者都认为,饮食中低叶酸会促进结直肠癌发生。但2005年以后,对于叶酸在结直肠癌预防中的作用出现较多争议,在学术界引起很大反响。



正方观点 补充叶酸显著降低结直肠癌发生率

　　增加饮食中的叶酸摄入量,能显著降低结直肠癌的发生率。有研究显示,高叶酸摄入可使结直肠癌的发生率降低40%,如果叶酸缺乏,则可能引起 DNA甲基化紊乱和基因组不稳定等,促进结直肠癌的发生,当结直肠腺瘤患者补充叶酸后,又能显著纠正基因组的低甲基化状态。

　　2005年,一项荟萃分析指出,补充叶酸可使结直肠癌的发生率降低20%~25%。Larsson等从1987至2004年对61433名40~75岁瑞典妇女进行随访。结果显示,调查期间共发生结直肠癌805例,受试者的日常叶酸摄入量与结直肠癌发生率呈剂量依赖性负相关。此外,研究还发现,补充叶酸降低近端结肠肿瘤发生率的作用要高于远端结肠和直肠。作者建议,成人每日需补充400 ?滋g以上的叶酸。

　　Giovannucci等的研究指出,长期饮酒可以降低叶酸水平,使结直肠癌的发生率增加80%。而且,叶酸代谢途径中的关键酶——亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的遗传多态性,如C677T和 A1298C,与结直肠癌的发生相关,这也反映了叶酸对不同个体结直肠癌的干预过程存在着一定的差异。

　　有研究者在分析叶酸作用机制时提出,(1)叶酸缺乏可引起总基因组DNA和一些原癌基因如c-Myc和c-K-ras等的低甲基化和过表达;(2)体外实验证明,长期叶酸缺乏可使正常结直肠上皮组织向肿瘤演变,并使肿瘤抑制基因DCC发生等位基因丢失而失活;(3)叶酸是DNA合成与修复的重要原料,缺乏叶酸可干扰尿嘧啶至胸腺嘧啶的甲基化,从而导致基因突变,并最终引起为肿瘤。补充叶酸可有效地降低DNA中尿嘧啶的浓度,以减少染色体断裂的发生。



反方观点 补充叶酸是一把“双刃剑”

　　有研究发现,高叶酸饮食可减少APC基因阴性个体的结直肠癌发生,却增加了APC阳性个体的结直肠癌发生。补充叶酸是一把“双刃剑”,食物中添加叶酸甚至可能促进结直肠癌的发生。

　　2007年,美国学者Cole进行了一项临床多中心、双盲、对照试验,在全部1021例结肠腺瘤内镜下切除术后患者中,有516例接受1 mg/d的叶酸干预,而另外505例则作为对照,接受安慰剂或阿司匹林治疗。经过3年的干预随访,并未发现两组间的腺瘤复发率存在差异。其中,有607例患者参与了6年后的第2次肠镜随访,结果发现,11.6%的叶酸组患者中存在进展型腺瘤(出现绒毛状腺瘤、重度异型增生、直径大于1 cm),比对照组多6.9%(P=0.05)。该研究已发表于2007年的JAMA上。

　　同年,Mason等在其文章中指出,在加拿大和美国,曾有一段时间提倡在食物中添加叶酸,结果同时期结直肠癌发生率上升,尽管可能与筛查手段的进步以及接受肠镜检查个体增多有关,但仍不能排除叶酸补充参与其中。

　　英国食品标准管理局(FSA)曾于2007年5月17日宣布,在面包中强制性地添加叶酸,并特别推荐给妊娠妇女食用,以减少新生儿神经管发育不良的形成。但在2007年10月17日,该计划被推迟,原因可能与上述两篇研究的发表有关。

　　此外,Kim博士还曾发表综述评论叶酸的作用。他认为,高浓度叶酸可能导致维生素B12的缺乏、体内自然杀伤细胞细胞毒作用的降低。对于肿瘤,他则引用了他早期的几篇文献来说明,肿瘤发生前补充叶酸起抑制作用,但肿瘤病灶形成后则可能会促进其发展。



质疑反方 叶酸“罪名”从何而来?

　　在Cole文章的同一期,JAMA还发表了一篇述评,对Cole的结论提出了质疑。该作者认为,Cole的试验设计存在几个问题:(1)无法明确叶酸是否能预防原发的结直肠腺瘤,这直接关系到叶酸能否预防结直肠癌,因此不能否定叶酸对结直肠癌的预防作用;(2)试验也未回答另外一个重要问题,即叶酸对于那些未摘除的腺瘤有何影响,因为大多数美国人,即使是大于50岁的年长者,也不一定会接受结直肠镜检查,因此无法明确叶酸是否可以预防他们可能存在的结直肠腺瘤。最后,该述评还指出,对于叶酸预防结直肠癌的研究应强调分析的时效性,即不同时期,预防效果不同,同时还应将多种化学预防剂同时应用。

　　最近,英国4位预防医学专家在Lancet杂志上发表评论,也对Cole等反方研究结果提出了否定意见,认为Cole的结果并不能说明补充叶酸增加了结直肠癌发生率,原文作者错误地解释和理解了自己的研究结果。这篇Lancet上的论文还评述了Mason的报告,并指出,其实美国和加拿大结直肠癌发生率的增加分别始于1995和1996年,这可能与结直肠镜普查有关,而美国在食物中添加叶酸始于1998年1月,加拿大始于1999年,何来叶酸增加结直肠癌发生之说。实际上, 在1990-2000年间,美国结直肠癌的死亡率正在以每年2%的速度下降,加拿大1978-2003年的结直肠癌死亡率也在下降。



最新解释 补充叶酸 时机是关键

　　新近发表的一篇述评比较详细地分析了上述流行病学调查、动物试验和临床干预试验结果,并提出了如下观点:(1)肿瘤的发生是受遗传改变和环境等因素影响的多步骤过程,散发性结直肠癌的致癌过程较长,使得我们有机会去预防其发生,但时机非常重要!许多临床前研究分析了肿瘤发生和进展的不同时期,发现预防原发腺瘤的生成可能不同于阻断腺瘤向腺癌发展的过程。(2)补充叶酸预防腺瘤发生或者腺瘤向腺癌转化的过程可能仅发生在叶酸基础水平较低者。(3)食物成分是混杂的,或许其中的叶酸不同于合成的叶酸。(4)目前进行的前瞻性临床干预研究为二级预防模式,观察的是腺瘤去除后再发的情况,腺瘤的形成和癌形成有着不同的时间点,可能需要不同的化学预防剂。(5)干预的随访时间和剂量是难以确定的。

　　综上所述,叶酸肯定会影响结直肠癌的发生与发展,但是干预的时机、剂量和时间以及具体的方法尚需进一步的设计和多中心研究。

(参考文献 从略)


发布时间：2008年05月15日
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