晚期肝癌治疗进展——2008年ASCO会议总结 ——癌症专题—

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晚期肝癌治疗进展——2008年ASCO会议总结

原发性肝癌是全世界常见的肿瘤之一，具有病程短、死亡率高的特点，长期以来缺乏有效的治疗晚期肝癌的药物。2008年ASCO会议有关肝癌治疗研究方面的文章相对比较少，主要还是集中在分子靶向治疗方面，索拉非尼（sorafenib）仍然是占据主角地位，其它治疗研究大部分属于Ⅱ期研究或小规模的临床研究。下面就2008年ASCO会议有关肝癌研究方面的信息进行简单介绍。索拉非尼治疗肝癌的临床研究 2007年ASCO年会中发表的一项国际多中心Ⅲ期随机对照治疗肝细胞癌的SHARP研究结果（LBAI），引起了轰动。在这项由Llovet等人进行的多中心Ⅲ期随机临床试验中，共有602例晚期肝细胞癌（HCC）患者被随机分入索拉非尼组和安慰剂组。研究结果显示，索拉非尼较安慰剂明显延长总生存期（OS），中位OS分别为10.7个月和7.9个月；索拉非尼组的中位肿瘤进展时间（TTP）也较安慰剂组明显延长，中位TTP分别为5.5个月和2.8个月；副作用方面，索拉非尼组出现3～4度腹泻高于安慰剂组，11% vs.2%，手足皮肤反应发生率也同样高于安慰剂组，8% vs.1%，其它的不良事件发生率两组相似。该研究结果使索拉非尼成为第一个被证实对晚期肝细胞癌能改善生存的药物。由于亚洲国家的肝细胞癌多与乙型肝炎相关，而欧美国家肝癌多与丙型肝炎相关，故此，亚洲肝癌的治疗研究结果是否与SHARP研究相符，需进一步确定。 2008年ASCO会议又报道了索拉非尼亚洲地区多中心Ⅲ期随机对照治疗肝细胞癌的ORIENTAL研究（11849）结果。ORIENTAL研究是由中国大陆、中国台湾、韩国三个国家或地区参加的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，目的是确定索拉非尼对以乙肝为主要病因的亚太地区肝癌患者是否有效。共入组晚期、Child-Pugh A级、未经系统治疗的肝细胞癌226例，其中150例服用索拉非尼400 mg bid，76例服用安慰剂，中国大陆152例，中国台湾31例，韩国43例。主要疗效终点为OS、症状进展时间（TTSP），次要终点为TTP、DCR[疾病控制率，完全缓解（CR）+部分缓解（PR）持续≥4周＋疾病稳定（SD）持续距基线至少12周]及药物安全性。索拉非尼治疗组及安慰剂对照组两组基础情况均衡，中位年龄（51及52岁），男性（85%及87%），BCLC分期C（95%及96%），Child-Pugh A级（97%及97%），乙型肝炎病毒感染状态78%（SHARP研究为18%）。中位OS（6.5 vs.4.2个月）。中位TTP（2.8 vs.1.4个月），DCR（35% vs.16%），缓解率(CR+PR)分别为3%及1%，SD分别为54%及28%。两组严重不良事件（SAE）发生率相似（48% vs.45%），最常见的3/4 级不良反应为腹泻（6% vs.0%），手足综合征（11% vs.0%），疲乏（3% vs.1%）。该研究的结论认为，索拉非尼耐受性良好，统计学明显延长亚太地区肝癌患者的中位存活时间。关于亚洲肝癌治疗的ORIENTAL研究结果与SHARP研究相符。 2008年ASCO会议对SHARP研究的数据进一步进行了亚组分析，得出一些新的结论。首先Sherman等报道（4584），对于有血管侵犯和肝外转移的患者（索拉非尼组209例，对照组212例）的进一步分析结果，两组OS（8.9 月 vs.6.7 月），TTP（4.1 月 vs.2.7月），索拉非尼同样可延长有血管侵犯和肝外转移的患者生存时间。Craxi等报道（15591），对伴有酒精性肝硬化患者的研究结果（索拉非尼组79例，对照组80例），两组OS（10.3月vs.8.0月），TTP（5.5月vs.3.9月）。Raoul等报道（4?587），索拉非尼对ECOG PS 0及ECOG PS 1～2的肝癌患者的生存期均有延长作用。另外，在联合用药方面，Prete等报道(15624)，联合应用索拉非尼和善得定（Sandostatin，octreotide）治疗原发性肝癌，治疗2个月后，11例可评估患者中，2例轻度缓解（MR），6例SD，3例PD。Shen等（15664）应用索拉非尼联合优福定治疗原发性肝癌25例，3例PR，11例SD，无进展存活（PFS）3.7个月，没有4级毒性及出血等严重并发症出现。 Siemerink等（15600）应用18F-FDG-PET监测6例接受索拉非尼治疗的肝癌患者，发现2例患者用药3周后出现代谢明显降低，12周后CT评价疗效为PR，1例患者服药3周后代谢降低，但由于药物毒性未能进一步用药，1例患者代谢无明显变化，12周后CT评价为SD，1例患者治疗前后PET均不显像，CT评价为SD，1例患者PET显像发现新病灶，CT评价为PD。其它药物治疗肝癌的相关报道除索拉非尼外，另一个多靶点治疗药物舒尼替尼（sunitinib）也有望在肝癌治疗中起重要作用，2008年ASCO会议上Zhu等报道（4521）舒尼替尼治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床试验结果，所有患者均为不能手术的已确诊的肝细胞癌患者，ECOG PS ≤ 1，CLIP评分 ≤ 3。舒尼替尼37.5 mg，口服，每日1次，连用4周后休息2周，主要观察指标为PFS。34例患者中，中位年龄64岁 (30～82岁)，男/女（29/5）， ECOG0/1（15/19），CLIP 1/2/3（13/12/9）。结果1例PR，16例SD并维持12周，中位PFS为4.0月（95% CI：2.6～5.9），中位OS 9.9月（95% CI：7.5～11.7），3/4毒性包括谷草转氨酶（SGOT）升高(18%)，淋巴细胞减少(15%)，中性粒细胞减少、血小板减少、疲乏为(12%)，手足皮肤反应、皮疹、高血压(6%)。认为舒尼替尼可能对晚期肝癌具有一定疗效，相关的随机、对照的Ⅲ期临床试验研究将在今年晚些时候在全球启动，其对照组为索拉非尼。台湾Hsu等报道（4603）了应用贝伐单抗（bevacizumab）联合卡培他滨的Ⅱ期亚洲临床试验结果。共有45例患者参加临床试验，贝伐单抗7.5 mg/kg iv d1，卡培他滨825 mg/m2 bid d1-14，q3w，6周后评价。没有3/4级血液学毒性，治疗相关的3/4级毒性腹泻(n =2)、恶心/呕吐(n =1)、胃肠出血(n =4, 3肠道出血)，总有效率（ORR）为9%，4例PR，19例SD，疾病控制率52%，PFS和OS见表1。Berlin等报道（4592）硼替佐米（bortezomib）联合阿霉素治疗晚期肝癌42例，39例可评价，1例PR(2.3%)，10例SD(25.6%)，中位OS（5.7月），中位PFS（2.4月）。 O\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'\'Neil等（4604）应用奥沙利铂＋卡培他滨＋爱必妥（cetuximab）治疗25例不能手术的原发性肝癌，卡培他滨850 mg/ m2 bid，连用14天, 奥沙利铂130 mg/ m2 iv，每3周1次，爱必妥单抗400 mg/ m2第1天，以后每周250 mg/m2，3周为1周期。20例可评价的患者中，2例PR，13例SD，TTP为4.3月，1例患者出现治疗相关性死亡。台湾Hsu等报道（15598）应用沙利度胺和替加氟治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床试验结果。反应停100 mg bid，替加氟125 mg/m2 bid持续服用到疾病进展。21例可评价患者中，2例PR(9.5%)，4例SD(19%)，疾病控制率为28.5%，OS为5.4 月(1.5～14.5月)，PFS为1.8月(0.6～9.0月)，目前正在注册下一步临床试验。 Dollinger等（4519）报道了免疫调节剂胸腺刺激素（thymostimulin）治疗晚期肝癌的Ⅲ临床研究结果，胸腺刺激素组65例，安慰剂对照组68例。胸腺刺激素75 mg皮下注射每周5次，直至疾病进展或满1年。结果用药组和对照组的OS（5.0月及5.2月）无明显差异，认为胸腺刺激素不能延长肝癌患者生存时间。溶瘤细胞痘病毒JX-594瘤内注射、新型抗血管生成药物NGR-hTNF静脉注射及90钇微球肝动脉介入治疗也有小样本的Ⅰ/Ⅱ临床试验的相关报道，尚需更大规模的临床试验证实。总之，2008年ASCO会议有关肝癌的报道主要还是集中在索拉非尼的亚太地区ORIENTAL研究和对SHARP试验的亚组分析方面，其它方面的报道主要是小规模的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果，循证医学的证据尚不充分。发布时间：2008年09月09日
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