晚期胃癌全身化学治疗最新进展——ASCO第44届（2008）年会报道综述 ——癌症专题—

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晚期胃癌全身化学治疗最新进展——ASCO第44届（2008）年会报道综述

美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）每年召开一次年会，今年是第44届，其报道内容反映了全球肿瘤临床研究前沿的最新进展。本文对本届年会上晚期胃（Advanced gastric cancer，AGC）全身化学治疗方面的报道做一综述与评介，期盼对临床医生有所帮助。本届年会报道了18篇，数量与历年报告持平。10篇报告来自日本、韩国与中国，7篇来自欧洲，而美国仅1篇。联合化疗方案中除了5-氟尿嘧啶（5-FU）及顺铂（cisplantin，CDDP）基本药物外，均含有一或两种新药，如5-FU前药替吉奥（S-1）、卡培他宾（CAPE），紫杉类的紫杉醇（TAX），多西紫杉醇（TXT）以及伊立替康（IRI）。还有分子靶向药与化疗药联合治疗AGC的报道。这与近年ASCO年会报告的研究趋势相同，上世纪流传的化疗方案已不见报道。研究新药、新化疗方案治疗AGC成为新潮流。 5-FU前药S-1是治疗AGC新热点替吉奥（S-1）以5-FU口服前药替加氟（Tegafur，FT-207）为主体的复方胶囊，加入吉美嘧啶（Gimeracil，CDHP）增效，奥替拉西（Potassium oxonate，Oxo）减毒。由日、韩、中报道的含S-1方案治疗AGC的报告共有6篇，占全部18篇的1/3。中国大陆具有临床试验机构资格的15个中心完成了S-1注册试验，报道了随机对照S-1 vs. S-1/CDDP vs. 5-FU/CDDP的Ⅲ期研究结果。S-1组口服单药40 mg/㎡、bid、连续服4周、休息2周，SP组S-1用法同前，连续服5周，CDDP 60 mg/㎡、iv、d8，休息2周，FP组5-FU 600 mg/㎡、civ × 24 h，CDDP 20 mg?m-2?d-1、iv×5天，每4周重复。入组230例、可评估200例，按实体瘤疗效评价标准（RECIST）评价缓解率，由孙燕、田口铁男、赵体平及小泉和三郎四位教授组成独立评价委员会（IRC）盲法确定。全部受试者随访治疗失败时间（TTF）及总生存期（OS），观察药物不良反应。试验组SP的RR%显著高于对照组FP，分别为37.8%和19.2%，高出了18.6%。中位生存期（mOS）分别为14.4个月和10.3个月，延长了4.1个月。需说明一点，FP组治疗失败者从患者利益考虑二线口服S-1单药者占56%，治疗缓解率23.1%，会使OS延长。尽管如此，SP组生存期仍有优势（P =0.038）。从有效性与安全性方面与SPIRIT研究S-1 vs. SP Ⅲ期试验（Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al. 2008）结果相同（Jin ML，Lu HS，Li J，et al. Proc ASCO，2008，26 :221）。以TXT为基础的DCF方案（TXT、CDDP、5-FU）已被NCCN（2008）胃癌临床实践指南列为1类证据，但由于DCF方案血液不良反应大患者难以承受，全球均在探索DCF改良方案。本届年会上有报告以S-1代替5-FU的DCS方案，S-1 40 mg/ ㎡、bid×2周，CDDP 60 mg/㎡及TXT 60 mg/㎡、iv、d8，每3周重复；治疗AGC 31例。1例获完全缓解（CR）、26例获部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）87.1%，无1例病变进展（PD）。并有6例降期，5例切除。中位生存19.2个月。不良反应中性粒细胞少3/4级51.6%，比DCF方案降低3成，Ⅱ期小数量结果很有启发，值得扩大多国验证，必要时进行随机对照Ⅲ期试验（Sato Y，Takayama T，Sagawa T，et al. Proc ASCO，2008，26:222.）。另一篇TSP（TAX、S-1、CDDP）方案治疗AGC 40例，也获得RR 65%，mOS 15.2个月的结果。不良反应与DCS相近（Iwase H，Tsuzuki T，Shimada M，et al. Proc ASCO，2008，26:222.）。此外还有韩国报道S-1+OXA或S-1+OXA+IRI的I/Ⅱ期试验，也初见RR%优势。以上报道提示S-1与铂类、紫杉类联合治疗AGC已形成新热点，值得关注。铂类（CDDP、OXA）是治疗AGC的基本药物本年会报道含铂类方案16篇，占全部89%。且超过5-FU类，表明了铂类在AGC化学治疗中的地位与作用。CDDP与奥沙利铂（OXA）是治疗AGC的基本药物，在晚期结直肠癌化疗中，CDDP的地位已完全被OXA代替，OXA是结直肠癌标准基本药物。而在AGC化疗中，CDDP仍保留着重要地位，如本届年会报道，含CDDP方案占到56%，而含OXA只占33%。但在国内有所不同，含OXA方案约两倍于CDDP。CDDP联合5-FU（CF）是治疗AGC的基本方案，近年多用于RCT（Ⅲ）作为对照治疗，多项试验报告CF的中位RR%是25%，中位OS是8.6个月，NCCN胃肠组专家认为，治疗试验组缓解率比CF组≥10%，mOS≥1个月时有优势。本次年会有三项随机对照试验，作为对照组CF的RR%为19.2%～44%，mOS为5.4～10.2个月。CDDP与S-1两药或加TXT/TAX三联治疗AGC均显优势，已在上节中表述。 OXA与5-FU类联合是最常用方案之一，如FOLFOX4/6是国内治疗AGC报告最多的方案。在本届年会的一篇报道中并未得到突出效果，来自韩国的一篇报告中，用FOLFOX4治疗AGC 42例，RR仅19%，mOS只有5.8个月（Kim Y，Park S，Park J，et al .Proc ASCO，2008，26:232）。前面提出OXA代替CDDP与S-1是否优于SP（S-1，CDDP），尚待Ⅲ期临床研究SP（S-1，CDDP） vs. SO（S-1，OXA）试验结果的证明。以上报道突显铂类在胃癌化疗中的效果，以铂类为基础联合5-FU类是组合基础模式，加入第三药如紫杉烷类（taxanes）或IRI有可能提高疗效，但毒性也有增加，如何组成高效、低毒并且成本低的联合化疗方案做为AGC标准方案，仍是全球肿瘤学界的期盼。关注紫杉类（TAX、TXT）药物的研究紫杉类药包括紫杉醇（TAX）与多西紫杉醇（TXT），今年ASCO年会报道中含此类药方案的研究占44%，仅次于铂类与5-FU类。一项国际合作的GASTRIC计划，对AGC最常用的药物进行了荟萃分析（Meta-analyses），收集了54项RCT试验，8 248例患者。以OS为分析终点，得出仅有taxane-based方案治疗AGC的OS有益（P =0.03）。（Rougier P，Oba K. Proc ASCO，2008，26:228.）。年会报道TXT多于TAX，分析TXT-based 联合用药主要与5-FU前药和（或）CDDP合用，DCS（S-1、CDDP、TXT）Ⅱ期试验这一改良DCF方案初显优势前已叙述。TXT联合CDDP在RCT（Ⅲ）V325试验中已证明DCF优于DC方案。此次年会又有TXT、CDDP治疗AGC的报道，德国报告DC vs. FLC对比Ⅲ期随机试验，DC与FLC组分别入组112例及123例，DC组给予TXT 75 mg/㎡、CDDP 75 mg/㎡、iv，每3周重复。FLC组给予LV 500 mg/㎡。iv 2 h, 5-FU 2 000 mg/㎡、civ 24 h，每周一次×6，CDDP每双周50 mg/㎡、iv，每7周重复。结果DC组与FLC组的RR%分别为29.5和29.3，mOS分别是9.4个月和10.2个月，两组无差别，不良反应中性粒细胞减少DC组明显高于FLC组，再次证明DC方案无优势（Ridwelski K，Fahlke J，Kettner E，et al. Proc ASCO，2008，26:216.）。 DF（TXT、5-FU）、DC（TXT、CDDP）以及DX（TXT、CAPE）方案均被列入NCCN 2008胃癌中国版，2B类。韩国报告了DC与DS的Ⅱ期随机对照试验结果，DC组给予TXT 35 mg/㎡、CDDP 35 mg/㎡、iv、dl、8，DS组给予TXT 35 mg/㎡、iv、dl、8、S-1 70 mg?m-2?d-1、dl～14，均每3周重复，入组病例DC组为41例、DS组为39例，结果RR%分别是24.3及43.6，PFS是143天、198天（P =0.03），显示DS具有优势（Jeung H，Im C，Rha S，et al. Proc ASCO，2008，26:221.）。德国报道了以另一5-FU前药CAPE与TXT联合采用不同剂量治疗AGC的对比试验，一组给予TXT 75 mg/㎡、dl，CAPE 2 000 mg?m-2?d-1、dl～14，二组TXT 60 mg/㎡、dl，CAPE 1 600mg? m-2?d-1、dl～14，均每3周重复，入组40例及51例、RR%分别为50.0和23.5（P =0.014），mOS分别为10.1个月和7.1个月，显示一组给药剂量有优势（Thuss-Patience PC，Kretzschmar A，Dogan Y，et al. Proc ASCO，2008，26:225）。上述Ⅱ、Ⅲ期临床试验提示，多西紫杉醇（TXT）与5-FU前药联合治疗AGC可能是优化选择，若再加入CDDP有可能抗癌力度更强。不含5-FU类的DC方案并不具有优势。期待分子靶向药治疗AGC有更好表现近年分子靶向药物在不少常见恶性肿瘤治疗中有极好表现，如晚期结直肠癌治疗已将分子靶向药如贝伐单抗、西妥昔单抗及帕尼单抗列入NCCN临床实践指南。这些药物与化疗联合甚至单用都会使患者受益，治疗AGC已有多种分子靶向药，包括前述治疗大肠癌的有效药，不论单药或联合化疗的结果，尚未见突出上乘表现，而且还使患者增加了药物经济负担以及某些严重不良反应的风险。本届年会有3篇联合治疗报道，韩国报告一线治疗AGC 38例，采用FOLFOX6联合西妥昔单抗（cetuximab、CET）的标准给药方法，获得RR 50%、mOS仅9.9个月，加入CET未显著增加毒性，治疗缓解率与单用FOLFOX6持平，且生存优势也不突出（Han S，Park SR，Lee K，et al.Proc ASCO，2008，26:225.）。意大利报道DC方案联合CET治胃癌及胃食管结合部腺癌（GEJ）一线Ⅱ期研究的结果，给药均采用标准方法，观察42例，RR 40.5%，mOS尚未报告，不良反应可承受（Pinto C，Di Fabio F，Barone C，et al. Proc ASCO，2008，26:231.）。美国报告DC方案联合索拉菲尼（sorafenib）治疗AGC及胃食管交界（GEJ）癌，DC方案为标准用法，Sorafenib 400 mg、po、bid，每3周重复，观察17例疗效，RR 38.6%，mOS 14.9个月（Sun W，Powell ME，O’Dwyer P，et al.Proc ASCO，2008，26:221.）。从以上报道看出，分子靶向药联合化疗一线治疗AGC结果并不十分理想，但还不能否定其在AGC治疗上的作用，经RCT（Ⅲ）优化出的最佳化疗方案联合最有希望的分子靶向药治疗AGC将会有更好表现。来源: 发布时间：2008年09月09日
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