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中国黑色素瘤诊断治疗共识节选四
中国黑色素瘤诊断治疗共识》(节选四)
CSCO恶性黑色素瘤专家委员会


9 全身治疗

(二)生物化疗

生物化疗指化疗联合白介素 2(IL-2)和(或)干扰素(IFN)治疗。文献报道中,生物化疗治疗恶性黑色素瘤(MM)的有效率为20%~40%,高于常规化疗,但并未产生生存益处。综合分析1997-2001年间的5项Ⅲ期临床试验发现,生物化疗的治疗有效率为20%~48%,高于单纯化疗,但疾病进展时间和总生存期(OS)均无获益。

2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,艾夫斯(Ives)报告了针对18项临床研究(2500例患者)的荟萃分析结果,其中11项研究为化疗+IFN的对照研究,8项为化疗+IL-2+IFN的对照研究。结果显示,生物化疗组的完全缓解(CR)率、部分缓解(PR)率和客观有效率(ORR)均显著高于单纯化疗组,但OS与化疗组无显著差异,该结论与既往报道一致。

针对新的生物化疗方案[例如替莫唑胺(TMZ)+IFN] 的多中心随机对照Ⅲ期临床研究,共纳入271例晚期MM患者,联合组给予TMZ 200 mg/m2,d1~5,Q28 d,IFN-α 5 MU/m2,d1、3、5,Qw;单药组给予TMZ 200 mg/(m2·d),d1~5,Q28 d。结果显示,联合组的治疗有效率显著高于单药组(24.1% 对13.4%,P=0.036),中位OS无显著差异(9.7个月对8.4个月,P=0.16)。



(三)免疫治疗

1. 不推荐IFN-α单药治疗Ⅳ期MM

IFN-α单药治疗MM,虽然已经评价过其治疗价值,但评价时主要依据一些较早的临床试验,与较近的研究相比,评价方法及结果确认均缺乏严谨性。

关于IFN-α联合一种或多种化疗药物的早期研究表明,联合用药效果优于IFN-α单药治疗,但随后的随机试验却未能证实这种优势。

因此,除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗,IFN-α通常不推荐作为进展期MM的单药或与化疗联合治疗。

随着对MM的生物学、免疫学及肿瘤微环境了解的不断加深,IFN-α治疗的剂量及时机可能出现新的调整,从而使其应用更加合理。

含IFN-α联合治疗方案中最有价值的,可能是与其他免疫治疗(如多肽疫苗等)联合按合理次序用于辅助治疗。



2. 大剂量IL-2仍是Ⅳ期MM较佳治疗选择之一

多数公开发表的有关大剂量IL-2的临床试验(IL-2剂量为60万~72万 IU/kg,静脉给药,每8小时1次,共14次,休息9天后重复)均报告,大剂量IL-2在治疗期间具有较大的毒副作用,需住院治疗。治疗ORR可达20%,有效患者中约半数可持续完全缓解最长达5年。

虽然大剂量IL-2治疗得到的持续CR率高于其他单药或联合方案,但目前最重要的是如何在大剂量IL-2治疗开始前,预测出哪些患者可能从治疗中获益。

由于临床试验未能证实小剂量IL-2治疗可使MM患者获益,因此,小剂量IL-2不适宜被推荐用于Ⅳ期MM的治疗。



3. 树突状细胞( DC)疫苗可尝试使用

DC疫苗可将黑色素瘤抗原呈递给初始型T细胞,从而激活患者的特异性抗肿瘤免疫反应。一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验回顾了1999-2005年入组的70例接受连续DC疫苗治疗的晚期MM患者的生存资料。结果显示,DC疫苗安全性良好,随访至2006年12月,所有患者中位OS为46个月, 15例生存者中,5例CR,2例PR,8例带瘤生存。

迪尔曼(Dillman)等报告的研究中,55例晚期MM患者平均接受7.4次DC疫苗治疗,其中53例患者可评价,中位随访30个月时,中位无进展生存期(PFS)为7.1个月,其中24例患者疾病仍未进展,OS未达,20例患者生存2.5~5.0年不等。

邦舍罗(Banchereau)等于1999-2000年用肿瘤多肽负载的DC疫苗治疗了18例Ⅳ期MM患者,长期生存分析发现,DC疫苗治疗显著延长了患者的中位OS。2005年2月,美国FDA批准DC疫苗DC-MelVac疫苗用于Ⅳ期MM的治疗。



(四)靶向治疗

对细胞信号传导认识的进一步深入,为我们提供了从分子水平对这些信号传导通路进行干预的可能。

黑色素瘤细胞存在B-raf,N-ras和C-Kit等基因变异,针对这些基因表达产物的单抗、反义核苷酸和多靶点激酶抑制剂等已开始应用于临床。

早期研究结果显示,对于晚期MM,分子靶向药物单药治疗效果不理想,联合化疗可提高疗效。索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、伊马替尼、抗CTLA-4单抗、抗Bcl-2单抗等药物已进入临床实践阶段;在PFS等生存数据方面已取得阳性结果的有索拉非尼联合达卡巴嗪(DTIC)的Ⅱ期临床研究,在有效率方面取得阳性结果的有抗Bcl-2单抗联合DTIC的Ⅲ期临床研究。

国外报道中,C-kit基因变异发生率在肢端雀斑样和黏膜黑色素瘤中为30%~40%,目前已有多项伊马替尼治疗C-kit基因突变MM患者获得显著疗效的报道。

国内多中心随机双盲对照临床试验发现,DTIC联合重组人血管内皮抑制素或联合索拉非尼一线治疗晚期MM,均可使部分患者获益,但仍需等待最终结果才能写入本共识推荐。

晚期MM的治疗,已到了化疗地位需要变革的时代,但DTIC治疗仍然是金标准,靶向治疗是未来研究的主要方向。

目前,晚期MM的治疗应以多学科综合治疗为主,个体化治疗是未来的发展趋势。



10 随访

0期和原位癌患者 推荐(至少)每年行皮肤检查,根据患者危险因素(如皮肤类型、家族史、有无痣发育不良、非黑色素瘤皮肤肿瘤病史等)决定检查频率。

ⅠA期患者 应根据临床情况每3~12个月询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤),根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查,教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。

ⅠB~Ⅲ期患者 前3年每3~6个月、后2年每4~12个月、以后至少每年1次询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤)。根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查,教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。ⅡA~Ⅲ期患者推荐每4~6个月复查1次胸腹部CT、浅表淋巴结B超、乳酸脱氢酶(LDH)、肝功和血常规,每12个月复查1次脑部CT(或MRI)及骨扫描。

Ⅳ期无病生存患者 无论何种类型,随访原则皆与Ⅲ期相似。

(全文完 节选三请见2008年11月13日B8版)



《中国黑色素瘤诊断治疗共识》编委会成员名单

(1) 病理及分期组:

陆爱萍(组长,北京肿瘤医院)

卢 漫(四川省人民医院)

郭 军(北京肿瘤医院)

(2) 辅助治疗组:

梁 军(组长,青岛大学医学院附属医院)

林桐榆(中山大学附属肿瘤医院)

刘基巍(大连医科大学附属第一医院)

南克俊(西安交通大学医学院第一附属医院)

陶 敏(苏州大学附属第一医院)

(3) 外科治疗组:

牛晓辉(组长,北京积水潭医院)

郭 伟(上海市第九人民医院)

朱蕙燕(复旦大学附属肿瘤医院)

迟志宏(北京肿瘤医院)

(4) Ⅳ期治疗组:

秦叔逵(组长,南京八一医院)

郭 伟(上海市第九人民医院)

范 云(浙江省肿瘤医院)

潘宏铭(浙江省杭州邵逸夫医院)

陶 敏(苏州大学附属第一医院)

朱蕙燕(复旦大学附属肿瘤医院)

南克俊(西安交通大学医学院第一附属医院)

顾康生(安徽医科大学第一附属医院)

郭 军(北京肿瘤医院)

秘书:

斯 璐(北京肿瘤医院)

发布时间：2008年11月19日
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