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| 肾癌靶向治疗临床研究现状 | |
| 美国国家综合癌症网络制定的2008年版《肾癌诊治指南》中推荐将舒尼替尼可作为晚期肾癌的一线或二线治疗用药；推荐将索拉非尼可作为部分患者的一线治疗或者所有患者的二线治疗用药；推荐将temsirolimus用于转移性肾癌危险因素评分高危患者的一线和二线治疗用药；推荐将贝伐单抗联合IFN-α作为晚期肾癌的一线或二线治疗用药。 中国医学科学院 北京协和医学院肿瘤医院泌尿外科 毕新刚 马建辉 教授 [中图分类号]R737.11 [文献标识码]A [文章编号]1671-945X（2008）10-0076-04 近年来随着对肾癌分子机理认识的不断深入，不断有新的分子靶向治疗药物用于晚期肾癌的治疗。美国FDA已经批准了索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗联合干扰素-α和Temsirolimus 4个靶向治疗药物用于晚期肾癌的治疗，这4个药物的主要作用靶标见表1。以下就上述药物以及正在进行研究的肾癌靶向治疗药物的临床研究作一综述。 表1.肾癌分子靶向药物的主要作用靶标 抗血管生成主要靶标 抗细胞增殖主要靶标 VEGF VEGFR PDGFR Raf mTOR KIT FLT-3 CSF-1R RET 索拉非尼 l l l l l 舒尼替尼 l l l l l l 贝伐单抗 l Temsirolimus l 索拉非尼 索拉非尼是一种口服小分子多激酶抑制剂，其可对Raf-1的丝氨酸/苏氨酸激酶活性产生很强的抑制作用，并可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2、VEGFR-3、血小板源性生长因子受体（PDGFR）-β、FLT-3和c-KIT等的酪氨酸激酶活性。 TARGET（Investigators in the Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial）研究是目前全球最大的转移性肾癌多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（Escudier B，Eisen T，Stadler WM，et al. 2007）。其结果表明，索拉非尼治疗的客观有效率为10%，临床获益率高达84%。与安慰剂比较，索拉非尼可显著延长转移性肾癌患者中位无疾病进展生存期（progress free survival，PFS）（24周vs. 12周，P <0.000 001），并显著延长总生存期（overall survival，OS）（17.8个月 vs. 14.3个月，P =0.028 7）。常见的不良反应包括腹泻（43%）、皮疹（40%）、手足皮肤反应（30%）、乏力（37%）。 北美进行的索拉非尼治疗晚期肾癌的扩大临床试验（Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib，ARCCS），囊括了不符合TARGET严格试验入组标准的晚期肾癌患者，包括≥65岁的患者、非透明细胞癌患者、脑转移患者等，临床试验环境更贴近于临床实际状况，其结果更具临床参考价值（Knox JJ，Figlin RA，Stadler WM，et al. 2007.）。在所有接受索拉非尼治疗的患者中，无论是一线、二线还是二线以上治疗，索拉非尼都显示出一致的临床获益率，分别高达84%、83%和84%。肾癌脑转移的患者接受索拉非尼治疗过程中无脑出血报告。此外，进入该研究延长试验的一线治疗患者PFS亦获得显著改善，长达35.1周。 Beck等（Beck J，Procopio G，Verzoni E，et al. 2008.）总结了欧洲11个国家开放、非对照索拉非尼治疗1 155例晚期肾癌的临床经验（EU-ARCCS），结果与TARGET研究相似。 孙燕院士发起的索拉非尼在中国治疗晚期肾癌的开放、多中心、非对照临床研究（IIT）评价了其在中国人群中的疗效和安全性（Sun Y，Na YQ，Yu SY，et al.2008）。结果显示在57例可评价疗效的患者中临床获益率达到84.21%，这与TARGET和ARCCS两项研究结果高度一致。客观有效率达到21%，高于TARGET的10%和ARCCS的4%。中位PFS长达47周，中位OS大于100周，优于TARGET和ARCCS研究观察到的结果。 索拉非尼临床应用推荐剂量为400 mg bid，一项索拉非尼治疗转移性肾癌剂量递增Ⅱ期临床试验表明（Amato RJ，Harris P，Dalton M，et al. 2007.），剂量增至800 mg/d bid可被很好地耐受，完全缓解率16%，部分缓解率39%，客观缓解率高达55%，中位PFS达8.43个月，提示在部分耐受良好的患者中可适当增加用药剂量，从而提高缓解率。Amato等（Amato RJ，Jac J，Harris P，et al. 2008）也报道了索拉非尼剂量递增治疗转移性肾癌的II期临床试验结果，索拉非尼400 mg bid d1-28，600 mg bid d29-56，d57起800 mg bid，21例可评价疗效及毒副反应，大多数毒副反应为1或2级。不同剂量给药，血清中药物浓度没有统计学差别。CR 14%、PR 19%、有效率33%（CR/PR）、SD 62%、1例进展，中位PFS 7.7个月。 Bracarda等（Bracarda C， Porta C，Boni A，et al. 2007）报道了索拉非尼联合α-干扰素（IFN-α）的Ⅱ期随机对照临床试验结果。病例选择标准为转移性肾透明细胞癌、已行姑息性肾切除、ECOG状态评分0～2分、无脑转移、未接受过全身治疗及有可测量病灶。患者随机分为A组和B组，两组均口服索拉非尼400 mg bid，A组同时使用IFN-α 9 MIU皮下注射，3次/周，B组使用IFN-α 3MIU皮下注射，5次/周。A组和B组患者治疗的反应率统计学无显著差异，两组患者总的反应率达33.7%，肿瘤控制率为68.4%，索拉非尼与低剂量IFN-α联合也可达到良好的疗效及安全性（反应率=39.6%，肿瘤控制率=75.0%）。A组患者的乏力、厌食和手足综合症等不良反应多于B组。该试验的观察终点为PFS和OS，尚在随访中。 Tomasello等（Tomasello L， Sertoli MR，Rubagotti A，et al. 2008）报告了索拉非尼联合吉西他滨（GEM）治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验结果。GEM 800 mg/m2 iv d1、8、15，28天为1个周期，索拉非尼400 mg bid。疾病控制率为53.9%。Jeske等（Jeske S， Tagawa ST，Milowsky MI，et al. 2008）报告了索拉非尼联合GEM和卡铂（CAP）治疗晚期肾癌的安全性和疗效，MTD为口服索拉非尼200 mg/m2 bid，d1-21；GEM 750 mg/ m2，d1、8；CAP 415 mg/m2 bid，d1-14。不良反应均可被耐受，且疗效良好（PR 4例、SD 8例、PD 2例）。 Sosman等（Sosman JA， Flaherty KT，Atkins MB，et al. 2008）报告了索拉非尼联合贝伐单抗治疗转移性肾癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。结果显示，92%的患者都有不同程度的肿瘤缩小，PR 54%、SD 38%、PD 8%，中位PFS为14个月。MTD出现在索拉非尼 200 mg qd+贝伐单抗5 mg/kg q2w剂量组中。 舒尼替尼 舒尼替尼（sunitinib）是口服的小分子羟基吲哚类酪氨酸激酶抑制剂，抑制靶点有PDGFR-α、PDGFR-β、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、c-KIT、Flt3、CSF-1R和RET，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤活性。舒尼替尼的中文商品名为索坦。 在舒尼替尼与IFN-α对照一线治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验中（Motzer RJ，Hutson TE，Tomczak P，et al.2007），研究者报告的客观有效率分别为47%（42%～52%）与12%（9%～16%），而独立分析机构得出的客观有效率分别为39%（34%～44%）与8%（6%～12%）。研究者与独立分析机构得出的舒尼替尼与IFN-α治疗组晚期肾癌患者的PFS结果一致，分别为11（11～13）个月与5（4～6）个月。舒尼替尼与IFN-α治疗组治疗晚期肾癌患者OS分别为26.4个月与21.8个月，排除IFN-α治疗组中接受其它治疗交叉所带来的影响因素，2组患者的OS分别为26.4个月与20.0个月（P =0.032）。2008年ASCO大会公布了其最新结果（Figlin RA，Hutson TE，Tomczak P，et al. 2008）：舒尼替尼组的中位PFS显著高于IFN-α组（11个月对4个月），有效率显著高于后者（44%对11%）；危险因素分层分析显示，舒尼替尼组和IFN-α组无危险因素者的中位PFS分别为14个月和8个月，有1～2个危险因素者分别为9个月和4个月，有3个危险因素者分别为4个月与1个月。 Hariharan等（Hariharan S， Szczylik C，Porta C，et al. 2008）报道了舒尼替尼扩大临床试验中伴有脑转移的肾癌患者治疗结果。口服舒尼替尼50 mg/d，连续用药4周、休息2周为一周期。中位治疗期间为4.3月，102例（34%）患者治疗期间需要舒尼替尼减量，196例（66%）中断治疗，81例（27%）由于缺乏疗效停药，19例（6%）由于出现严重不良事件停药。192例脑转移患者的资料可用作疗效分析，PR 11%，SD 51%。217例既往接受过细胞因子治疗和58例既往无细胞因子治疗患者的中位PFS分别为5.6个月、5.3个月。OS为9.5个月。有1例治疗期间出现脑出血，4例出现癫痫。 在二线治疗方面，George等（George DJ，Michaelson MD，Rosenberg JE，et al. 2007）报告了舒尼替尼治疗贝伐单抗（Bevacizumab，BEV）治疗失败的转移性肾癌的Ⅱ期临床试验的结果：PR 23%、SD 57%、中位PFS为30周，两药无交叉耐药性。另一项舒尼替尼二线治疗细胞因子治疗失败的转移性肾癌的Ⅱ期临床试验显示（Rosenberg JE，Motzer RJ，Michaelson MD，et al. 2007），有效率为45%，中位PFS为22.3个月，2年生存率为48%。 常见的与舒尼替尼治疗相关的3/4级不良反应包括：高血压（12%）、疲乏（11%）、腹泻和手足皮肤反应（8%）。舒尼替尼扩大临床试验安全性亚组分析结果显示舒尼替尼治疗相关的不良反应主要为腹泻（39%，2%为3/4级）、疲乏（35%，7%为3/4级）和恶心（33%，2%为3/4级），不良反应的发生与年龄及转移部位均无关。 Temsirolimus Temsirolimus（TEM, CCI-779）是mTOR（调节细胞生长和血管形成的信号蛋白）的特异性抑制剂。用法为25 mg加入250 mL生理盐水，30～60分钟静脉滴注，每周重复，直至进展。治疗预后差的晚期肾癌患者（Hudes G，Carducci M，Tomczak P，et al. 2007），有效率9%，疾病控制率49%，与IFN-α组比能显著延长OS（10.9月vs.7.3月）。主要不良反应为乏力、胃肠道反应、外周水肿、贫血、血糖升高、高脂血症。具备以下3个或以上特征为预后较差的患者：①LDH>1.5倍正常值高限；②HGB<正常值低限；③校准血钙>10 mg/dL（2.5 mmol/L）；④初始诊断与开始全身治疗的时间小于1年；⑤KPS评分≤70；⑥转移灶≥2个。 Wood等（Wood L，Bukowski RM，Dreicer R，et al. 2008）总结了应用TEM治疗抗VEGF靶向治疗失败后转移性肾癌的安全性和疗效。TEM中位剂量强度21 mg/周，3例患者由于不良反应中断治疗。SD 47%、PD 47%，1例不能评价疗效，中位PFS 5个月。主要的不良反应为贫血（89%）、疲乏（79%）、高甘油三酸酯血症（74%）、高血糖（74%）、血肌酐升高（58%）、皮疹（53%）、血小板减少（53%）、高胆固醇血症（42%）、搔痒（37%）、食欲减退（32%）、粘膜炎（21%）。32%的患者有3级不良反应（疲乏、高血钾、中性白细胞减少、血肌酐升高、高甘油三酸酯血症）。 Souza等（Souza P L， Radulovic S，Beck J，et al. 2008）总结了应用TEM或IFN-α治疗肾癌而引起的高血糖（hyperglycemia，HG）、高胆固醇血症（hypercholesterolemia，HC）、高脂血症（hyperlipid-emia，HL）的特点。与IFN-α治疗相比，TEM治疗易发生＞2级的HG和HC，需要药物治疗，未发现HG或HC与患者的OS或PFS相关。 贝伐单抗联合a-干扰素 贝伐单抗（Bevacizumab，BEV）是VEGF的单克隆抗体。Escudier等（Escudier B，Pluzanska A，Koralewski P，et al. 2007）报告了BEV联合IFN-α与安慰剂+ IFN-α一线治疗转移性肾癌的多中心、随机、对照、双盲的Ⅲ期临床试验（AVOREN）结果。入组条件为肾透明细胞癌术后存在转移的患者，KPS≥70、有可测量病灶、未接受过全身治疗、无脑转移及脊髓压迫、未口服抗凝药物及无凝血功能障碍，共入组649例患者。患者被随机分为联合治疗组和IFN-α对照组，联合治疗组患者接受IFN-α 9MIU，3次/周，最长不超过1年，并使用BEV 10 mg/kg 静脉滴注 1次/2周，IFN-α对照组则给予相同剂量的IFN-α及安慰剂治疗。所有患者均可耐受联合治疗，治疗组患者PFS显著高于对照组（10.2个月vs. 5.4个月，P <0.000 1），但其中只有Motzer评分为低、中危的患者有差异（12.9个月 vs. 7.6个月，P =0.004；10.2个月 vs. 4.5个月，P <0.000 1），而Motzer评分为高危的患者两组PFS并无显著差异（2.2个月 vs. 2.1个月，P =0.457）。OS分别为尚未达到与19.8个月。 一项Ⅱ期临床试验（Buti S，Lazzarelli S，Simonelli C，et al.2007）评估了低剂量白细胞介素-2（IL-2）联合BEV治疗转移性肾癌的效果。11例患者中1例PR、5例SD，且肿瘤均有缩小并超过3个月。 其它 除上述FDA批准的靶向治疗药物外，还有一系列的肾癌靶向治疗药物正在研究中。包括激酶抑制剂pazopanib、axitinib、lapatinib、erlotinib等，口服m-TOR抑制剂everolimus，人工合成的小分子沙立度胺、CAI，鲨鱼软骨提取物AE-941，血小板凝血酶敏感蛋白类似物ABT-510等。 Pazopanib（GW786034）是以VEGFR、PDGFR、c-KIT为靶点的口服血管生成抑制剂。Hutson等（Hutson TE，Davis ID，Machiels JH，et al.2008）进行了一项Ⅱ期临床试验。Pazopanib 800 mg qd，治疗225例转移性肾癌，12周后研究者与独立分析机构分别评价。CR、PR、SD、PD、不能评价疗效的病例数分别为2（0.9%）与3（1.3%）、74（32.9%）与75（33.3%）、95（42.2%）与101（44.9%）、37（16.4%）与24（10.7%）、17（7.6%）与22（9.8%），客观有效率以及PFS分别为33.8%与34.7%、9.9个月与11.9个月，起效时间以及疗效维持时间分别为11.9周与12周、71周与68周。发现治疗12周时血清中sVEGFR2水平水平降低与疗效显著相关。另一研究，在先前细胞因子治疗无效或BEV治疗失败的60例转移性肾细胞癌患者中，PR 40%、SD 42%，疾病控制率达82%。 Rini等（Rini BI，Wilding GT，Hudes G，et al.2007）报告了Axitinib（AG-013736）治疗索拉非尼治疗失败的转移性肾癌的多中心开放Ⅱ期临床试验的结果。共有62例患者，PR 14%、SD 36%，21%的患者由于不良反应出组，共有57%的患者出现不同程度的肿瘤缩小，中位PFS超过7.1个月。 Everolimus（RAD001）是一种口服m-TOR抑制剂。Motzer等（Motzer RJ，Escudier B，Oudard S，et al.2008）报道了Everolimus联合最佳的支持治疗（best supportive care，BSC）与安慰剂联合BSC治疗一线治疗失败的转移性肾透明细胞癌的多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床试验结果。多激酶抑制剂（索拉非尼、舒尼替尼或两者序贯）治疗失败，或贝伐单抗、细胞因子治疗失败后6个月以内的转移性肾透明细胞癌患者，272例Everolimus+BSC，138例安慰剂+BSC。有191例患者可评价PFS。Everolimus治疗组中140例（51%）患者可继续治疗，中位治疗时间为95天，31%患者因PD而中止治疗，PR1%、SD 63%、PD 20%，中位PFS 4.0个月。 安慰剂组30例（22%）患者可继续治疗，中位治疗时间为57天，73%的患者因PD中止治疗，本组无PR病例，SD 44例（32%）、PD 63例（46%）、中位PFS 1.9个月。Everolimus是第一个多中心、随机对照临床试验证实可以延长多激酶抑制剂治疗失败肾癌患者PFS的靶向治疗药物，但在应用Everolimus治疗期间的患者需要支持治疗。 鉴于以上4个肾癌靶向治疗方案的Ⅲ期临床随机对照研究结果，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）制定的2008年版《肾癌诊治指南》中推荐将舒尼替尼可作为晚期肾癌的一线或二线治疗用药；推荐将索拉非尼可作为部分患者的一线治疗或者所有患者的二线治疗用药；推荐将temsirolimus用于转移性肾癌危险因素评分高危患者的一线和二线治疗用药；推荐将贝伐单抗联合IFN-α作为晚期肾癌的一线或二线治疗用药。 欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology，EAU）制定的2008年版《肾细胞癌诊治指南》推荐将舒尼替尼用于低危及中危转移性肾癌患者的一线治疗；推荐将索拉非尼作为转移性肾癌的二线治疗；推荐temsirolimus作为转移性肾癌危险因素评分高危患者的一线治疗用药；尚未推荐贝伐单抗联合IFN-α作为晚期肾癌的治疗方案。 由于目前在我国仅有索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效以及安全性得到了确认，所以在中华医学会泌尿外科学会制定的2008年版《肾细胞癌诊治指南》中仅推荐将索拉非尼作为转移性肾癌的一线和二线治疗；尚未推荐将舒尼替尼、temsirolimus、贝伐单抗联合IFN-α作为晚期肾癌的治疗方案，待国内相关研究结果得到证实后，再对《肾细胞癌诊治指南》进行修订。 靶向治疗方案的出现为晚期肾癌带来了新的希望，已报道的4个靶向治疗方案治疗晚期肾癌的临床疗效及安全性较传统治疗方案有显著的进展，但在4个靶向治疗方案的临床研究结果中存在的最大问题是CR率低，需进一步探寻个性化地选择靶向治疗药物、最佳的剂量和疗程以及联合治疗方案，以提高治愈率。已报道的靶向治疗联合细胞因子、靶向治疗联合化疗、靶向治疗药物之间的联合以及索拉非尼增量治疗方案治疗晚期肾癌的临床研究结果显示出更好的临床疗效，可能是未来晚期肾癌治疗研究的发展方向。 专家简介 马建辉，中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任医师，硕士生导师。现任中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科科副主任，《中华泌尿外科杂志》常务编委，教育部归国人员科研启动基金评审专家，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会常委，《抗癌之窗》杂志编委，中国《肾癌诊治指南》编写组组长。研究方向：泌尿及男性生殖系肿瘤的诊断及治疗。 发布时间：2008年11月24日 |
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