口服氟尿嘧啶类制剂治疗进展期胃癌的新进展——癌症专题—

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口服氟尿嘧啶类制剂治疗进展期胃癌的新进展

胃癌是人类最常见的消化道恶性肿瘤，每年全球新发病例大约93.4万, 位居所有肿瘤的第2位; 死亡约70万人，位列所有肿瘤的第4位。胃癌具有明显的地域性，尤其是东亚地区（日本、中国和韩国）为高发区，约占全球总数的2/3。在我国，每年新确诊患者达30万多，占到全球的1/3；死亡26万，占所有肿瘤死亡的23.24%。由于胃癌早期诊断率较低，确诊时近40%的患者失去手术机会，而且即使行根治术的患者，术后有将近50%会出现复发转移，所以大多数的患者都要接受化疗。胃癌的化疗仍然是肿瘤学界的难题和挑战。5年来，尽管积极应用新的化疗药物，包括多西紫杉醇（docetaxel，DTX）、奥沙利铂（oxaliplatin，OXA）和伊立替康（irinotecan，CPT-11），进展期胃癌的缓解率和生存受益有所提高，但并无彻底改观。迄今为止，氟尿嘧啶类药物依然是胃癌化疗的基石。可是，在临床应用中，5-氟尿嘧啶（5-FU）需要静脉注射,不方便，常有静脉炎、骨髓抑制、其他毒性及静脉置管的并发症,且医疗费用高。如何在不影响疗效的前提下，积极开发更加便捷、安全性高的口服制剂是人们追求的目标。到如今，从替加氟（FT207）、优福定（UFT）、卡莫氟（DFUR）到卡培他滨（capetabine，Xeloda）、复方替吉奥替（TS-1，S-1），数种氟尿嘧啶类口服制剂已陆续上市。在以往,由于考虑到胃癌患者胃部原发灶的存在、手术后胃大部或全部切除和胃癌转移灶（如腹膜转移）引起肠道运动功能障碍等原因，对氟尿嘧啶类口服制剂的应用，许多学者都持怀疑态度。近年来,一系列大型临床研究的结果使得新型氟尿嘧啶类口服制剂在进展期胃癌的治疗中得到认可，越来越显示出其前景广阔。 1966年，前苏联的专家合成了第一个氟尿嘧啶类口服药物FT207，它是5-FU的前体药物，口服后由P450酶代谢转化为5-FU而发挥作用；但是由于P450酶系的广泛分布，该药物的全身毒性较大。1984年日本学者又开发了UFT，即FT207和尿嘧啶的复合制剂（分子质量比为1∶4）。尽管在20世纪八、九十年代UFT应用较广，但治疗进展期胃癌的确切疗效仍然存在疑问，尚缺乏大规模多中心的临床研究结果作为高级别的证据。 S-1是之后开发的新型口服氟尿嘧啶类药物，其主要成分为FT207和2个调节剂：吉美嘧啶（gimeracil，CDHP）和奥替拉西（oteracil，Oxo）。其构成比例为FT207∶CDHP∶Oxo＝1∶0.4∶1(摩尔比)。FT207具有优良的口服生物利用度，口服吸收后通过肝脏P450酶转化变成5-FU后进入血液循环发挥抗肿瘤效应。CDHP能够抑制二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的活性，降低其对5-FU的分解，有助于维持5-FU在血液和肿瘤组织中的药物浓度。而Oxo的作用是特异性抑制肠道粘膜细胞内乳清酸核糖转移酶（ORTC），降低5-FU在肠道组织内产生磷酸化（磷酸化的结果是导致胃肠道副作用的主要原因），从而降低了FT207的胃肠道毒性。在日本的Ⅱ期临床研究采用依据体表面积分三个剂量等级给药的方法（Koizumi W，Kurihara M， Nakano S，et al.2005），即患者体表面积≤1.25 m2时，S-1剂量为40 mg/d；体表面积为1.25～1.5 m2时，S-1剂量为50 mg bid；当体表面积≥1.5 m2时，S-1剂量为60 mg bid。研究结果表明S-1对胃癌具有高度抗瘤活性。51例未接受过化疗的晚期胃癌患者接受S-1单药治疗，RR达到44%，MST为207天, 1年和2年生存率分别为36.0%和14.0%。另一项Ⅱ期临床（Sakata Y，Ohtsu A，Horikoshi N，et al.1998）显示S-1剂量为80 mg/m2 每天2次，连用28天，休2周；51例患者的RR为49%。上述两项研究均表明S-1治疗进展期胃癌的优势，而毒副反应轻微。由此，在日本进行了III期临床研究（JCOG9912）（Boku N，Yamamoto S，Shirao K，et al.2007），比较5-FU单药(800 mg/m2，civ，d1-5，q4w)和CPT-11联合PDD（CP组：CPT-11 70 mg/m2，d1、d15，q4w；PDD 80 mg/m2，d1，q4w)以及S-1单药（80 mg?m-2?d-1，d1-d28，q6w）的疗效。结果：共入组704例初治晚期胃癌，5-FU单药、CP组和S-1单药的RR分别9%、38%和28%，MST分别为9.0个月、12.1个月和10.5个月。这项研究证实对于未进行手术的晚期胃癌，S-1单药的总生存绝不低于5-FU单药和CP组。安全性上，S-1最常见3/4度血液学毒性为贫血和白细胞下降，仅为12.8%和5.6%，3/4度非血液学毒性为纳差12.4%、腹泻7.7%及恶心5.6%。因此，S-1单药早已在日本被批准作为进展期胃癌的一线标准治疗药物。 S-1单药治疗进展期胃癌的优势显而易见，那么S-1加其他药物组成联合化疗又如何呢？2008年ASCO会上，Koizumi报道了一项比较S-1单药与S-1联合PDD的Ⅲ期临床研究（SPIRITS）(Koizumi W，Narahara H，Hara T，et al.2008)，共入组了305例晚期胃癌患者。随机接受S-1单药40 mg/m2，每日2次，连用28天，休息2周；或S-1 40 mg/ m2，每日2次，连用21天，PDD 60 mg/ m2，第8天，休息2周。结果：299例可以评价。联合组不仅在RR率上明显高于单药组（54.0% vs. 31.1%），联合组的PFS和MST也明显高于单药组（6.0个月 vs.4个月，P <0.000 1；335.5d vs.396.0d，P =0.036 6）。结论是S-1联合PDD的疗效优于S-1单药，因此，目前在日本进展期胃癌的标准一线方案已经更改为S-1联合PDD。同期，我国学者报告(M. Jin，H. Lu，et al.2008)，为了评估SP方案在中国进展期胃癌中的疗效及安全性，设计了三组方案S-1单药、SP方案（S-1联合PDD）和FP方案(5-FU联合PDD)。主要研究终点是RR，次要研究终点为总生存（OS）和安全性。结果：三组的 RR分别为24.7%、37.8%和19.2%；SP组的RR高于FP组(P =0.021)。MST分别为267 d、433 d和309 d；SP组的OS长于FP组(P =0.038)和S-1组(P <0.001)。三组最常见3/4级毒副反应分别为贫血2.5%、5.3%和5.4%，白细胞减少1.3%、13.2%和9.5%，中性粒细胞减少3.8%、17.1%和16.2和血小板减少0%、6.6%和12.2%，消化道反应均轻微。研究表明：S-1单药和SP方案均有效且耐受性良好；SP方案可以作为国人进展期胃癌患者的标准方案之一。在美国，比较S-1联合PDD与5-FU联合PDD治疗进展期胃癌的FLAGS研究也正在进行中。还有两项Ⅱ期临床研究（Yoshida K，Ninomiya M，Takakura N，et al.2006；Yamaguchi K，Shimamura T，Hyodo I，et al.2006）观察了S-1联合多西紫杉醇（DTX）治疗进展期胃癌的疗效与毒性。DTX 40 mg/m2或50 mg/m2，d1；S-1 40 mg/m2，bid，连用14天，休息1周或2周。结果：RR分别为56.3%和46%，MST为14.3月和14.0月，前者的中位TTP为7.3月。DTX 50 mg/m2组有较多的血液学毒性。另一项比较S-1单药和S-1联合多西紫杉醇的Ⅲ期临床研究(JACCROGC-03/STARTtrial)正在日本和韩国进行。2008年ASCO会上，Imamura（Imamura H，IIishi H.2008）还报道了一项Ⅲ期临床研究，比较了S-1联合CPT-11与S-1单药治疗进展期胃癌，326例患者入组，结果显示：联合组的缓解率明显高于单药组（26.9% vs.41.5%； P =0.035)；但在MST上未见统计学差异（389 d vs. 318 d）。两组中最常见3/4级毒副反应分别是白细胞下降10.6% vs.27.1%, 腹泻5.6% vs.16.1%, 食欲不振18.8% vs.17.4%，恶心5.6% vs. 7.1%和呕吐1.9% vs.3.2%。日本罗氏公司进一步改进了氟尿嘧啶类药物的结构，研发出的一种新型氟尿嘧啶类口服药物卡培他滨。该药经口服吸收后先通过肝脏和肿瘤组织内的羧酸酯酶、胞苷脱氨酶的作用下形成二种中间产物―脱氧氟胞苷和脱氧氟尿苷，最后通过胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）的催化在肿瘤细胞内转变为5-FU，发挥选择性的局部抗癌作用。之后，5-FU则在DPD、二氢嘧啶酶以及b-酰脲-丙酸酶的作用下降解为a-氟-b-丙氨酸（FBAL）排出体外，其中DPD是这一分解代谢过程的限速酶。口服卡培他滨的生物利用度很高，可经小肠完整吸收，这样既模拟持续性静脉输注5-FU，又可避免胃肠外给药的屏障问题，为卡培他滨在胃癌化疗中的最佳使用提供了特别的基础。另外，由于肿瘤组织中TP酶的浓度高，卡培他滨能在肿瘤组织中选择性活化,大大提高了药物在癌细胞内的浓度和抗肿瘤作用，明显减少了全身的毒性作用，达到高效的细胞靶向治疗。早在2001年ASCO年会上，日本Wasaburo等（Wasaburo K，Tetsuo Taguchi.2001）率先报告了卡培他滨单药治疗进展期胃癌的II期临床研究，共入组31例胃癌患者，卡培他滨1 657 mg?m-2?d-1，po.连用3周，q4w。结果：RR达到19.4%，中位生存期（MST）和中位肿瘤进展时间（TTP）分别为248 d和85 d。2003年，Koizumi等曾经报告，应用卡培他滨828 mg/m2，bid，d1～14，q3w治疗进展期胃癌，RR为19%。2004年，韩国的Hong等报告，应用卡培他滨1 250 mg/m2，bid，d1～14，q3w, 治疗44例进展期胃癌, RR达到34%。进入2006年, 日本Sakamoto等（Sakamoto J，Chin K，Kondo K，et al.2006）又报告了一项卡培他滨治疗晚期胃癌4周方案的多中心Ⅱ期临床研究。入组60例初治的晚期胃癌，卡培他滨828 mg/m2，bid，d1～21，q4w。结果：55例可评价疗效，RR为29%，另有20%的患者获得SD；如果根据意向性治疗分析（ITT），RR为23%，中位TTP为3.4月，MST为10.0月。3/4度不良反应主要是手足综合症，未见3/4度的腹泻、呕吐和骨髓抑制。因此，作者认为单药卡培他滨方案一线治疗晚期胃癌有效率高，耐受良好，值得深入研究。多项动物实验表明，多种药物如紫杉醇（PTX）、多西紫杉醇（DTX）、依立替康（CPT-11）、奥沙利铂（OXA或L-OHP）和顺铂（PDD）等，都能够上调肿瘤组织内的TP酶表达，从而增加卡培他滨的抗肿瘤效应，而且这些药物本身对于胃癌也具有较好的疗效，已经或正在成为胃癌的主流治疗药物。因此，含卡培他滨的联合化疗方案业已成为治疗胃癌临床研究热点。2006年ACSO年会上，韩国的Kang等（Kang Y，Kang WK，Shin DB，et al.2006）报道了一项包括我国在内的多国、多中心随机Ⅲ期临床研究ML17032，比较XP方案与5-FU/PDD（FP）方案一线治疗晚期胃癌的疗效及安全性。对初治的晚期胃癌患者随机给予XP方案(卡培他滨1 000 mg/m2，po. Bid，d1～14；PDD，80 mg/m2，iv，d1；q3w)或FP方案（5-FU 800 mg/m2，civ，d1～5；PDD 80 mg/m2，iv，d1；q3w)。结果表明，XP方案的无进展生存期（PFS）不低于FP，而RR明显优于FP，且安全性相似。该研究首次证实了卡培他滨一线治疗进展期胃癌优于静注5-FU，可以成为进展期胃癌治疗的新选择。同年，Cunningham等（Cunningham MD，Rao S，Starling N，et al.2006）也报道了英国的一项Ⅲ期随机、多中心临床研究REAL-2，以ECF方案作为对照方案，评价卡培他滨和OXA和在晚期食管癌、胃癌一线治疗中的疗效，试图阐明卡培他滨能否取代5-FU治疗食管癌、贲门癌和胃癌。结果显示卡培他滨组（ECX+EOX）显著改善患者的总生存期，1年生存率为44.6%，MST 10.9月，而5-FU组（ECF+EOF）则分别为39.4%、10.9月；EOX组较ECF组有显著生存优势, MST分别为11.2 vs. 9.9个月(P =0.020）。从而证实卡培他滨可以在食管癌、贲门癌和胃癌治疗中取代5-FU。以上2项试验是近年来胃癌领域里的最重要也是广受关注的试验,因此2008年ESMO会议上，Okines对于REAL-2和ML17032试验进行了荟萃分析（Okines.2008）。作者根据两项研究的数据库，分析比较卡培他滨与5-FU在胃癌和食管癌中的疗效；结果显示：卡培他滨组和5-FU组的MST分别为322 d vs. 285 d，卡培他滨组的死亡风险下降13%。而且无论年龄大小、体力状况和病变范围(局部或进展)，卡培他滨都显示出明显的生存优势(P =0.02)。两组的PFS虽有改善的趋势但无显著性差异(182d vs. 199d，P =0.092 5)。而在客观反应率方面,两组的差异显著,卡培他滨组和5-FU组分别为45.6% vs.38.4%(P =0.006)。多变量亚组分析显示,卡培他滨与体力状况分级、年龄和性别都是独立的预后因素,说明与5-FU(即便是采用持续静脉泵入)相比，卡培他滨为基础的联合化疗，无论两药或是三药，在客观反应率和生存期方面都有明显优势,而卡培他滨应用方便,安全性好,治疗相关费用低,可以取代5-FU而成为最基本的胃癌化疗药物之一。比较上述两种新型口服制剂卡培他滨与S-1在进展期胃癌应用上究竟哪一个更好也是有意义的。卡培他滨与5-FU等效，并在二药或三药联合化疗中安全可靠，目前已在欧美及多个国家批准用于进展期胃癌。2007年，韩国Kang等（Kang Y，Lee J，Min Y，et al.2007）报告了一项比较卡培他滨与S-1治疗老年晚期胃癌的Ⅱ期临床研究，共91例入组。结果：卡培他滨组的PR为29.5%，SD为38.6%；S-1组的CR为 2.2%，PR 26.7%，SD 40.0%；两者的TTP分别为4.8个月 vs. 4.2个月，MST分别为10.0个月 vs. 7.9个月，而毒性反应都比较轻。初步表明，作为老年晚期胃癌患者的一线治疗方案, 口服卡培他滨或S-1单药化疗均具有良好的疗效及耐受性。综上所述，相对于5-FU，新型氟尿嘧啶类口服制剂应用方便，疗效确切，可以随时调整治疗和剂量强度，能够减少静脉穿刺和置管的风险及并发症，安全性好，在进展期胃癌的治疗上将占居越来越重要的地位。今后，应该着重在个体化用药、联合其他药物化疗或者分子靶向药物方面进一步研究。（1）用药个体化：随着药物遗传学、基因组学以及生物信息学的迅速进步，人们已经认识到由于药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等，可能导致药物疗效和不良反应的个体差异。对于S-1的药代动力学研究发现：在西方人中，S-1剂量限制性毒性是腹泻，其他胃肠道反应（如恶心、呕吐和粘膜炎等）很常见。故进行Ⅰ/Ⅱ期研究往往需要对于S-1的剂量进行调整。而在日本人中，剂量限制性毒性却是骨髓抑制，消化道反应很轻微。有学者推测这可能是由于日本和西方人种中ORTC的不同（Chu QS，HammondLA，SchwartzG，et al.2004）。是否应在西方人种应用S-1时增加复合制剂中Oxo的浓度来对抗ORTC的毒性？值得进一步研究。当然，也有学者认为，S-1与替加氟相似，口服后由P450酶代谢转化为5-FU而发挥作用，故其疗效和相应的毒性与细胞色素P4502A6基因多态性密切相关。另外，在卡培他滨的代谢中起到重要作用的TP酶和DPD酶，在不同的个体中，活性也不尽相同；通过测定肿瘤组织中TP、DPD的浓度及其比值，也可以预测卡培他滨的疗效和毒性反应的程度。随着有关研究的进展，有可能实现真正的个体化治疗。（2）最佳联合化疗：以DTX、OXA及CPT-11为主的新一代细胞毒药物已广泛用于胃癌，并逐渐成为主流药物，应该进一步深入研究卡培他滨和S-1与这些药物两药或三药联合应用的最佳方式、用法、用量、疗程和不良反应的防治等（Cascinu S.2008）。目前，有关卡培他滨与这些药物两药或三药联合应用的研究如火如荼，而S-1联合的三药方案的研究还需进一步开展。（3）联合分子靶向治疗：分子靶向治疗是本世纪肿瘤治疗的焦点，带来了新的曙光，而化疗联合生物靶向治疗则是目前的发展方向。2008年ASCO会上，我国学者报道了一项，观察西妥昔单抗联合XP方案（顺铂+卡培他滨）一线治疗进展期胃癌的疗效和安全性的单组、开放、多中心Ⅱ期研究（Zhang X，Xu J，Shen L，et al.2008）。结果显示：RR40.0%，DCR为92%，显现出初步优势。另外，含卡培他滨的XP方案联合曲妥珠单抗（trastuzumab，Herceptin）治疗Her-2阳性的胃癌（BO18255，TOGA研究）、XP方案联合贝伐单抗(Avastin)治疗晚期胃癌以及ECX 方案联合贝伐单抗胃癌手术后辅助治疗（MAGIC 2）的临床研究都正在进行之中。可以相信在不远的将来，一定能突破进展期胃癌的治疗瓶颈，迈上一个崭新的台阶。来源:[中图分类号]R735.2 [文献标识码]A [文章编号]1671-945X（2009）1-0062-04 作者:王琳教授秦叔逵教授发布时间：2009年02月20日
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