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恶性淋巴瘤靶向治疗06
近年，淋巴瘤的治疗有了革命性的进展，除常规化疗和造血干细胞移植的进展之外，最引人注目的方面是淋巴瘤靶向治疗，主要是单克隆抗体和放射免疫治疗。



单克隆抗体治疗

单克隆抗体的靶向治疗至关重要的环节是抗原的选择。理想的靶抗原应为肿瘤特异性抗原，仅在肿瘤细胞中表达，而正常细胞不表达或很少表达，并且靶抗原应在肿瘤细胞中表达稳定均一，不产生分泌型抗原，避免抗体与血循环中的抗原结合并清除；理想的靶抗原应参与细胞凋亡或细胞生长信号的调节，抗体与抗原结合后能阻断肿瘤细胞生长，诱导凋亡，增加肿瘤细胞对化疗或其他治疗的敏感性。

抗体选择的关键是与靶抗原的高亲和力，与抗原结合后通过激活免疫效应如补体依赖性细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖性细胞的细胞毒性作用（ADCC）、而且更主要的是能通过调理作用或诱导凋亡、抑制细胞生长信号传导达到抑制、消灭肿瘤的目的。单克隆抗体治疗的不利因素有靶抗原表达的改变；抗原抗体的可逆性结合；大肿块或肿瘤血供不良时，抗体难以到达肿瘤组织；循环池中大量游离靶抗原造成抗体被清除。目前，临床应用的单抗多为由基因工程技术生产的嵌合、人源化抗体。

1．抗 CD20 单抗
CD20抗原是淋巴瘤良好的免疫治疗靶点，仅存在于恶性B细胞和成熟的B淋巴细胞。一旦抗原抗体结合，抗原不会出现明显的脱落、内在化或调节。美罗华(Rituximab)是第一个应用于临床，并且是研究最为广泛和深入的人源化抗CD20单克隆抗体。

美罗华的临床治疗适应证是复发低度恶性NHL，以及与化疗联合应用治疗惰性、侵袭性NHL，第一个对于惰性NHL的临床试验以美罗华375 mg/m2，每周1次，连续4周，治疗复发或耐药性低度恶性B细胞NHL。151例可评价病例中，有效率50%，CR 6%，中位TTP 13.1月，滤泡性NHL疗效优于SLL[1]。对于初治的低度恶性淋巴瘤，美罗华的单药有效率50%～70%左右，维持治疗可进一步提高疗效。4周疗法后给予美罗华维持治疗。Hainsworth给予62例低度恶性NHL标准的美罗华4周疗法，有效及稳定患者，每6个月重复治疗4周，总共2年，有效率由47%增至73%，CR达37%。在Ghielmini的随机对照研究中，共收治202例初治滤泡性NHL，美罗华375 mg·m-2·w-1连续4周，之后随机分为对照组和维持组，维持组于第3、5、7、9月时给予美罗华375 mg/m21次。两组的

中位无事件生存期分别为13.4个月和22.4个月(P <0.05)。在给予美罗华后12周仍缓解的患者中，在12个月时维持组80%仍缓解，而对照组仅57%。另外美罗华与含蒽环类或含氟达拉滨的方案合用，有效率高达90%～100%，部分患者达到分子水平缓解。

美罗华对进展性NHL（aggre-ssive NHL）亦有效。美罗华单药治疗aggressive NHL有效率30%，比低度恶性NHL低，一般较少单独应用。Coffier 教授等主持Ⅲ期临床研究治疗397例弥漫大B NHL初治老年患者，结果R-CHOP与CHOP组的有效率分别为76%比63%（P =0.000 5）；3年OS为62%比51%，EFS为53%比35%[2]。该研究首次证实R-CHOP治疗老年性NHL疗效优于CHOP；另外，在2004年的ASCO大会上，来自德国M.G.Pfreundschuh报告的多中心随机对照研究同样证实，R-CHOP无论近期疗效和远期生存率均优于CHOP。因此，美罗华已成为治疗滤泡型和弥漫大B NHL的标准治疗方法。此外，最新欧洲多中心RICOVER-60 Ⅲ期结果表明，6～8次Rituximab,加6次双周化疗，是大于60岁DLBCL的新的标准方案[3]。近年，美罗华也试用于二线方案中，如与EPOCH、ICE、TT和CEMOXA等挽救方案联合，能提高有效率。

美罗华与其他免疫调节剂联合应用，可能会产生协同作用，例如干扰素、GM-CSF，临床前研究提示可上调CD20表达从而提高美罗华的抗瘤活性。此外，初步研究发现IL-2和IL-12等细胞因子与美罗华有协同作用。

近期基础研究及临床试验都有报道新型的Rituximab。HuMax-CD20是完全人源化的Rituximab，在复发/耐药的滤泡淋巴瘤Ⅰ/Ⅱ临床试验中，单药剂量从300 mg/m2到1 000 mg/m2有效率达63%，其中57%的患者为曾接受美罗华治疗者[4]。另外有研究表明CD20抗原C-末端胞浆区点突变者可减少CD20的表达，而跨膜区点突变者则可增加CD20的表达，因此诊断时分析CD20的点突变可预测患者对美罗华的治疗反应[5]。此外，2005美国ASH会议上有报告：滤泡淋巴瘤效应细胞上表达FcγRⅢa (V/V) 和 FcγRⅡa(H/H)基因型者，对Rituximab治疗有效率提高；而表达FcγRⅢa(V/F 和F/F)和FcγRⅡa(H/R和R/R)者对Rituximab治疗效果欠佳或缓解期短。利用工程技术将Fc段改构的新型的CD20单抗比Rituximab可更有效地与效应细胞上FcγR结合，即使是上述低亲和力的FcγR基因型的患者，其治疗均有效[6]，值得关注。

2.抗CD22单抗
CD22存在于所有B淋巴细胞，但仅表达于成熟B细胞表面。滤泡性、套细胞和边缘区B淋巴瘤高表达CD22。
Epratuzumab为人源性IgG1抗CD22单抗。Leonard在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，治疗复发性滤泡性淋巴瘤患者，剂量为360 mg/m2和480 mg/m2时，有效率为43%和27%，有效患者的中位TTP为23.7月。剂量分别为240 mg/m2、360 mg/m2 和600 mg/m2时，弥漫大细胞淋巴瘤的有效率分别为34%、16%和25%，TTP 8.1月[7]。Epratuzumab与rituximab 联用可提高抗CD20单抗的抗肿瘤活性。

3.抗CD52单抗
CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞。T-PLL(T-cell prolymphocytic leukemia)表达CD52水平最高，其次为B-CLL，正常B细胞CD52表达水平较低。Alemtuzumab(Campath-1H)为人源性Anti-CD52单抗。临床上用于治疗B、T细胞性恶性肿瘤。异基因造血干细胞移植中，alem-tuzumab 预防和控制移植物排斥反应和GVHD的发生。Alem-tuzumab 的毒性较大，应非常重视机会菌感染。

Ⅱ期临床试验显示Alem-tuzumab对经氟达拉滨和烷化剂治疗过的B-CLL，有效率为33%～89%，CR率为4%～50%，中位有效时间约8个月。Alemtuzumab可清除化疗后残留病灶，并获得分子学缓解。41例化疗后仍有残留病灶的B-CLL患者给予alemtuzumab 10 mg或30 mg，每周3次，连续4周。有效率分别为39%和56%，38%的患者获得分子学缓解。中位TTP超过18个月[7]。目前有多个研究评价Anti-CD52一线治疗B-CLL的地位以及与美罗华或化疗联合治疗初治或复发性B-CLL。Alem-tuzumab 对T-PLL和T-NHL亦有效。14例外周T细胞性NHL接受12周治疗，有效率36%(5/14)，3例CR，2例PR。但毒性较大，6例CMV感染，2例发生肺曲霉菌病，4例全血细胞减少。Dearden的报道alem-tuzumab治疗11例初治T-PLL有效率100%，均为CR，持续时间2～25月（中位10月），对37例复治的T-PLL有效率76%，CR 62%，PR 14%，但难以获得根治。

4.抗CD30单抗

CD30在霍奇金病中的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤（ALCL）高度表达，是治疗上述疾病理想靶点。人源性CD30单抗治疗耐药性HD、ALCL和其他CD30+淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验已开展。与细胞毒素结合的抗CD30抗体也已进行临床研究，免疫毒素Ki-4.dgA为Ki-4与蓖麻毒素耦联的复合物，但I期临床试验疗效欠佳，15例耐药患者中仅1例PR，1例MR，2例SD，并且多数患者产生抗体[12]。

5.其他单克隆抗体
抗HLA-DR人源化单抗Apolizumab(Huld10)在 I期临床试验中；抗CD19单抗（HD37－dgRTA）、抗CD23单抗（IDEC－152）、抗CD80单抗（Galiximab）也已相继进入临床研究。已有少量报道anti－CD3（visiluzumab）和anti－CD2（siplizumab；MEDI－507）试用于治疗T细胞恶性肿瘤及预防和控制GVHD的研究。

放射免疫治疗

NHL对放疗高度敏感，单克隆抗体对肿瘤细胞特异性结合，使放射免疫治疗（RIT）成为NHL的理想疗法。通过与抗体耦联的放射性核素释放的射线损伤靶细胞及靶细胞周围未表达靶抗原的细胞（旁观者效应），达到治疗淋巴瘤的作用。最常用的放射性核素为碘131（I131）和钇90（Y90），二者均释放β射线。Y90释放的射线能量较I131高5倍，射程长。Y90仅释放极少量γ射线，因此可用于门诊病人。I131同时释放γ射线，因此对抗体－核素耦合物在体内的定位具有成像作用。最常用的放射免疫耦合物是Bexxar和Zevalin。此外，尚有报道钇90－抗CD22抗体(Y90-Epratuzumab) 。

1.I131－抗CD20抗体(Tositumomab，Bexxar)
Tositumomab是IgG2a鼠抗体。首次Ⅰ/Ⅱ期试验由美国密歇根大学进行，57例低度恶性、转化性和初治的中度恶性淋巴瘤患者接受单剂Baxxar治疗，20例CR，22例PR。中位CR持续时间20月，7例患者持续CR 3～5.7年。随后确定放射剂量的Ⅱ期临床试验中45例低度恶性或转化型淋巴瘤患者接受75cGy的Tositumomab，总有效率57%，CR率32%，中位CR时间20个月。血液学毒性为主要毒性。11%患者血小板低于10×109/L，4%患者ANC低于0.1×109/L。
Bexxar用于治疗低度恶性淋巴瘤，有效率达97%，CR率63%（48/68），3年PFS 68%。血液学毒性轻微。目前研究认为该方法是可行的。Ⅲ期临床试验正在进行中。S.A.Gregory等的长期观察结果令人鼓舞[8]。

2.钇90－抗CD20抗体(Tbritumomab tiuxetan，Zevalin)
Ⅰ/Ⅱ期临床试验的结果显示Zevalin对侵袭性NHL的有效率为67%，对低度恶性NHL的有效率为82%。与美罗华比较，主要不良反应为Ⅳ度血小板减少，发生率10%，28%患者的ANC低于0.5×109/L。美罗华耐药的NHL，使用Zevalin治疗仍然有效。57例滤泡性NHL经美罗华治疗失败后给予Zevalin，有效率达74%（CR 15%，PR 59%），中位TTF 6.8个月。和Baxxar相似，Ⅲ期随机对照研究显示，治疗复发低度恶性NHL，Zevalin的有效率和有效维持时间优于Ritu-ximab[9]。Zevalin亦试用自体造血干细胞移植代替TBI，初步结果显示能增强预处理方案的强度而不增加移植相关毒性[10]。

蛋白酶体抑制剂(Proteasome inhibitors)

蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一。第一个蛋白酶体抑制剂为bortezomib(Velcade)。临床前研究显示Velcade抑制多种B细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性NHL、套细胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。根据美国M.D.Anderson肿瘤中心A.Goy报道，Bortezomib单药治疗复发/耐药套细胞NHL25例，21例可评价疗效，有效率52.3%（11/21），CR+CRu4例，作者认为该药对套细胞淋巴瘤有很高活性。

Denileukin diftitox(ONTAK)

Denileukin diftitox为包含白喉毒素活性域和IL-2蛋白的融合蛋白，与表达IL-2受体的细胞具有高亲和力。50%～60%的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）表达IL-2受体。Ⅰ期临床试验中35例CTCL的有效率37%，CR率14%。主要不良反应为输液反应和毛细血管渗漏综合征。加用皮质激素能提高疗效和降低毒性。ONTAK对复发NHL有一定效果[11]。

总之，淋巴瘤靶向治疗特别是人源化CD20单克隆抗体和Zevalin是目前淋巴瘤治疗研究热点，已逐步成为B细胞NHL的标准治疗方法，随着治疗经验的
不断积累，将使NHL的治愈率提高到更高水平。

参考文献

[1] McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol, 1998,16(8):2825-2833.

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[3] M. G. Pfreundschuh, L. Trümper, D. Ma, et al. Randomized intergroup trial of first line treatment for patients ≤60 years with diffuse large B-cell non-Hodgkin抯 lymphoma (DLBCL) with a CHOP-like regimen with or without the anti-CD20 antibody rituximab- early stopping after the first interim analysis. 2004ASCO, Abstract No: 650.

[4] Hagenbeek, T. Plesner, P. Johnson, L. Pedersen, et al.HuMax-CD20, a Novel Fully Human Anti-CD20 Monoclonal Antibody: Results of a Phase I/II Trial in Relapsed or Refractory Follicular Non-Hodgkins\'\'\'\'s Lymphoma. Session Type: Publication Only. 2005 ASH Abstract 4760.

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[8] S. A. Gregory, J. P. Leonard, J. M. Vose, et al. Superior
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[9] Witzig TE,Gordon LI, Cabanillas F, et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin\'\'\'\'s lymphoma. J Clin Oncol,2002, 20(10): 2453-2463.

[10] A. Nademanee, S. J. Forman, A. Molina, et al. High-dose radioimmunotherapy with yttrium 90 (90Y) ibritumomab tiuxetan with high-dose etoposide (VP-16) and cyclophosphamide (CY) followed by autologous hematopoietic cell transplant (AHCT) for poor-risk or relapsed B-cell non-Hodgkin\'\'\'\'s lymphoma (NHL): Update of a phase I/II trial. 2004ASCO, Abstract No: 6504.

[11] Nam H. Dang, Fredrick B. Hagemeister, Luis Fayad, et al. Analysis of a Phase II Study of Denileukin Diftitox (ONTAK) for B and T-Cell Non-Hodgkin抯 Lymphoma. Abstract #4935 ASH 2003.

发布时间：2009年04月06日
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