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Sutent治晚期胰腺内分泌肿瘤III期临床试验终点
辉瑞抗癌药Sutent治晚期胰腺内分泌肿瘤III期临床试验达到主要临床终点
辉瑞公司宣布，Sutent在治疗晚期胰腺内分泌肿瘤的III期临床实验中达到了主要临床终点，即患者在病情无恶化的情况下生存期得以延长。目前，用于治疗这种疾病的药物极为稀少，在这一领域进行开发对辉瑞来说具有非凡的战略意义。
此前，Sutent在治疗该症的II期临床实验中也获得了成功，这是它后来能顺利进入III期临床的重要基础，两次实验的受试者为同一批人员，为66名晚期胰腺内分泌肿瘤患者。他们使用Sutent进行治疗后应答率为16.7%，达到预定目标，68%的患者病情可保持稳定，体内肿瘤出现恶化的平均时间为7.7个月，而其中81.1%的患者生存期能达到1年。
胰腺内分泌肿瘤是一种罕见的疾病，每年在美国发现的病例仅为2500例。虽然与胰腺癌相比较，胰腺内分泌肿瘤的预后更好，但晚期患者一旦不能通过手术治疗，他们所能选择的有效药物近乎没有，因此市场上对这类产品的需求异常强烈。
Sutent是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已在美国、欧盟和日本等国家和地区获准治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤，因为上市后销量迅速增加而已在医学界被人熟知，它在2008年的销售额超过8.4亿美元。若能最终获准治疗晚期胰腺内分泌肿瘤，其销量无疑会更快增长，同时也会扩宽辉瑞在抗癌药市场的份额。

这种新药既能治疗胃肠道间质肿瘤，又能抑制晚期肾细胞癌。

FDA发布的新闻公报称，这是该机构首次批准能同时治疗两种疾病的抗癌药物。“Sutent”通过阻止肿瘤细胞得到生长所需的血液和养分起到治疗作用。临床试验表明，该药能延缓胃肠道间质肿瘤的生长速度，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸。服用“Sutent”的最常见副作用为腹泻、皮肤变色、口腔发炎、虚弱以及味觉改变。

FDA对“Sutent”采取了优先立项审批的办法，审批过程仅用了不到6个月。在批准该药上市前， FDA还与辉瑞公司合作，让没参加临床试验的病人也能用上该药。据FDA透露，目前美国有1700多名癌症病人在服用该药。

辉瑞公司抗肿瘤药物sunitinib临床研究结果令人欣喜

据2005年美国临床肿瘤学协会（ASCO）年会上公布的数据，辉瑞公司的在研新药sunitinib malate(SUTENT/SU11248)将对伊马替尼（imatinib，Gleevec）耐药的胃肠道间质肿瘤（GIST）患者存活率延长了一倍以上，并大大降低了肿瘤的生长和扩散。在其他类型的肿瘤中，也观察到令人鼓舞的Ⅱ期临床研究结果，其中包括转移性肾细胞癌(mRCC)、转移性乳癌和神经内分泌癌。

辉瑞公司的全球研发总裁John LaMattina博士说：“这些数据证明了SUTENT对于那些难治的肿瘤、特别是GIST和mRCC的效力。GIST和mRCC都是可能危及生命的肿瘤，而且都没有什么其他选择办法。”

本品是一种具有高度选择性多目标酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor），它能断绝肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞。

GIST临床研究

* 一项有300多例对标准药物伊马替尼耐药或不耐受的患者参加的Ⅲ期临床研究结果显示，本品大大延缓了肿瘤的发展（使用本品的患者为6.3个月，而使用安慰剂的为1.5个月），并使死亡的危险（与安慰剂相比）减少了大约50％。

* 此外，Ⅰ期和Ⅱ期GIST研究的长期随访数据显示，本品使那些尽管进行过其他标准治疗但癌症进展的患者的总体存活时间延长至将近20个月。此外，所有患者的中位肿瘤发展时间的数为7.8个月，有些特定的次类别患者的受益程度甚至大大超过对伊马替尼的预期。

设在波士顿的哈佛大学Dana-Farber癌症研究所的教授、本品GIST研究验的首席研究员George Demetri说：“这些结果证明了这样一种概念：多目标分子疗法能够克对治疗癌症的其他标的药物的耐药性。我们认为，SUTENT可能对许多不同形式的癌症具有一种广谱的效力，而不仅仅是我们所看到的对GIST患者身上所看到的效力。我们相信，SUTENT是癌症治疗方面向前迈出的重要一步。”

转移性肾细胞癌临床研究

来自两项Ⅱ期临床研究的数据显示，罹患耐药性肾细胞癌即肾癌的患者在接受本品治疗后，有很高的应答率，推迟了肿瘤的发展。

* 一项有63例患者参加的临床研究结果显示，用标准的应答尺度来衡量，40%的患者对本品治疗有应答。还有28例患者在超过3个月的时间内肿瘤没有发展，这显示出68%的患者从本品治疗中受益。此外，参加此次研究的患者的肿瘤进展中位时间为8.7个月，总存活时间中位数为16.4个月。

*一项有106例患者参加的Ⅱ期临床研究结果显示用本品治疗的患者的客观应答率为39%。此外，23%的患者的肿瘤趋于稳定。总计共有62%的患者从本品治疗中受益。

Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerd的主诊医师、首席试验研究员Robert Motzer博士说：“这两次研究的结果表明，SUTENT作为二线药物对于转移性肾细胞癌有很大的抗肿瘤效力，在此基础上可开展大型Ⅲ期临床研究以确定SUTENT在较早期疾病中的潜在好处。这些研究也是对正在出现的大量数据的补充，这些数据表明，同时针对多种受体的制剂将为肾细胞癌患者提供新的选择。”

在本品临床研究中常见毒副作用多为轻中度，而且在停药之后可逆转。最常见的严重毒副作用包括疲乏、骨髓抑制（白血球低）以胃肠道不适（腹泻、恶心和呕吐）。
舒尼替尼——肾癌、胃肠间质瘤
　　舒尼替尼(索坦)——肾癌、胃肠间质瘤、非小细胞肺癌、肝癌新药
　　★：舒尼替尼：最新靶向治疗药物，双通道、多靶点酪氨酸激酶抑制剂
　　★：舒尼替尼：抑制癌细胞生长、阻断肿瘤生长所需血液和营养物质供给
　　★：舒尼替尼：显著延长总体生存期、有效改善主客观症状和体征
　　★：舒尼替尼：广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤、肺癌、肝癌等实体瘤
　　★：舒尼替尼：作用强、起效快、依从性好、不良反应轻、口服方便
　　舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。舒尼替尼的首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。舒尼替尼能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。舒尼替尼的上述适应证已在美国获得了FDA授予的“快通道”审批地位。
　　舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，即舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。
　　舒尼替尼可能代表了新一轮靶向疗法的问世，它既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒副反应，其临床优势是显而易见的。舒尼替尼已于2005年8月在美提出了新药申请；同年9月又向欧美药政当局提交了批准申请。辉瑞公司目前正在等待欧美批准舒尼替尼用于标准治疗无效或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和肾细胞癌患者。Ⅲ期临床试验证实，舒尼替尼能够大大延长已对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的胃肠道基质肿瘤患者的肿瘤进展时间（分别为6.3个月对安慰剂组的1.5个月），并显著性降低他们50%的死亡风险。舒尼替尼也已在用于治疗转移性乳腺癌和神经内分泌肿瘤等的Ⅱ期临床试验中显现出令人鼓舞的结果。舒尼替尼现正在进行单用或合用其他抗肿瘤药物用于治疗许多其他类型实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等的大量研究。
　　舒尼替尼(Sunitinib,Sutent)是一类能够选择性地靶向针对多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物。它通过阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给和直接攻击肿瘤细胞这两种作用机制来对抗肿瘤,因此其临床优势是显而易见的。它可能代表了新一轮靶向疗法的问世。
　　治疗转移性肾细胞癌
　　已有非对照研究显示舒尼替尼对转移性肾细胞癌(mRCC)患者有效。2006年ASCO会议上美国纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心Motzer等报告,在一项针对mRCC患者的随机Ⅲ期试验中,和干扰素(IFN)-α相比,舒尼替尼作为一线疗法证实对患者无进展生存期(PFS)和目标缓解率(ORR)都有明显改善作用。第三方评估的舒尼替尼组的中位无进展生存期(11个月)显著长于IFN-α 组(5个月),相应的风险比是0.42(95%可信区间为0.32~0.54,P<0.001)。
　　在2007年ASCO会议上,Motzer等提供了来自这一试验的最新结果和有关预后因素的一个分析报告。研究纳入未经治疗的患有透明细胞mRCC的750例患者,并按1∶1的比例(舒尼替尼与IFN-α组均为375例)将患者随机分组以便接受舒尼替尼(每天50 mg 口服,连用4周,休息2周,6周为1个周期)或IFN-α(9 MU 皮下注射,每周3次)治疗。主要终点是PFS。治疗的中位持续时间是舒尼替尼11个月,IFN-α 4个月。
　　研究者评估的最新客观肿瘤缓解率(ORR)是:舒尼替尼组44% (95% CI:39~49),IFN-α组 11%(95% CI:8~15)。舒尼替尼组4例完全缓解,IFN-α组 2例。舒尼替尼组中位PFS为10.8个月(95%CI:10.6~12.6),IFN-α组为 4.1个月(95% CI:3.8~5.3) (图1)。经舒尼替尼治疗的0风险因子的患者(n=112)中位PFS 是14.8个月(95% CI:13.0~19.3);具有1个风险因子的患者(n=169)则是10.8个月(95% CI:8.7~12.6);≥2个风险因子的患者(n=94)则是8.0个月(95% CI:4.0~8.6)。
　　在所有的美国癌症中心纽约纪念医院(MSKCC)预后因子组中均可发现舒尼替尼有PFS获益(HR=　0.488;95% CI:0.406~0.586)。舒尼替尼组中预测更长PFS的基线特征(通过研究者评估)是血红蛋白处于正常值低限(P=0.0043),校正钙=10 mg/dl (P=0.001),ECOG评分为0(P=0.0005),转移灶数量为0 或 1 (P=0.0064),从诊断到治疗的时间为1年(P=0.0002)。
　　治疗胃肠道间质瘤
　　会议上还报告了舒尼替尼在许多其他类型肿瘤的治疗上所显现出的令人鼓舞的结果。在伊马替尼抵抗或无法耐受的胃肠道间质瘤(GIST)患者中,初步研究显示:循环中KIT水平可能是TTP的一个标记,可溶性KIT(sKIT)水平的降低可能预示着伊马替尼和舒尼替尼治疗有效。研究中期分析显示,舒尼替尼组与安慰剂组相比TTP显著延长,中位TTP为27.3周对6.4周(HR=0.33,P<0.0001)(图2)。舒尼替尼持续每日给药似乎是伊马替尼抵抗或无法耐受的GIST患者的一个安全且有效的给药策略。
　　治疗非小细胞肺癌
　　一项Ⅱ期试验显示,对化疗无效的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,舒尼替尼单药治疗能缩小肿瘤或阻止肿瘤生长,提示其有望在肺癌治疗中占一席之地。既往接受过治疗的患者接受舒尼替尼连续给药方案治疗时,安全性可接受。同时有初步的有效性证据:1例PR,中位PFS 12.1周。
　　治疗肝细胞癌
　　有研究者设计了一个Ⅱ期临床试验来评估舒尼替尼治疗进展期肝细胞肝癌(HCC)的有效性和毒性。结果显示,在密切监护下,患者接受目前的剂量(37.5 mg口服,每天一次治疗,连用4周休息2周,6周为一个周期)是安全的。初步观察到抗肿瘤活性证据,并且治疗后血管源性参数及血中标志物发生了改变。
　　商品名：索坦
　　通用名：苹果酸舒尼替尼
　　英文名：sunitinib malate(Sutent)
　　规格：12.5mg×28粒/盒
　　用法：每天4粒，一次顿服4粒，服用4周后需停药观察2周后继续服用
　　疗程：6周/疗程
　　适应症：胃肠道间质瘤、肾癌
　　售价：13100/盒
　　份子结构名：苹果酸舒尼替尼
　　生产厂家：Pfizer 辉瑞公司
　　适应症除了胃肠道间质肿瘤，抑制晚期肾细胞癌，现在临床证明还可以治疗非小细胞肺癌，治疗肝细胞癌.
【药品名称】
通用名：苹果酸舒尼替尼胶囊
商品名：索坦/SUTENT
英文名：Sunitinib Malate Capsules
【性状】胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒。
【适应证】
1.甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)。
2.不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)。
【规格】(1)12.5mg; (2)25mg; (3)50mg
【用法用量】
治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周（4/2给药方案）。与食物同服或不同服均可。
【剂量调整】
建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，以12.5mg为梯度单位增加或减少剂量。
CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。如必须合并使用时，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg，每日一次。
CYP3A4诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。如必须合并使用时，应考虑增加本品的剂量，最大可至87.5mg，每日一次。
【不良反应】
最常见：疲乏、食欲减退、恶心、腹泻
常见：疲劳、乏力；腹泻、腹痛、便秘、味觉改变、厌食、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良；高血压；皮疹、手足综合症、皮肤变色、出血。
潜在严重不良反应：左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压和肾上腺功能。静脉血栓事件；可逆性后脑白质脑病综合症（RPLS）[高血压、头痛、灵敏性下降、精神功能改变、视力丧失]。
代谢/营养：厌食、无力
胃肠道：腹泻、便秘、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良
心血管：高血压
皮肤：皮疹、手足综合症、皮肤变色
神经系统：味觉改变
实验室检查异常：AST/ALT、脂肪酶、碱性磷酸酶、淀粉酶、总胆红素、间接胆红素、肌酐升高；低血钾、高血钠、左室射血分数下降
【注意事项】
若出现充血性心力衰竭的临床表现，建议停药。
无充血性心力衰竭临床证据但射血分数<50%以及射血分数低于基线20%的患者也应停药和/或减量。
本品可延长QT间期，且呈剂量依赖性。应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或有相应基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。
使用期间如果发生严重高血压，应暂停使用，直至高血压得到控制。
育龄妇女接受本品治疗时应避孕。
哺乳妇女接受本品治疗时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。
未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面。
【药理作用】
舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK），其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。
舒尼替尼对血小板源生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮细胞生长因子(VEGFR1、VEGFR2和ⅦGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和胶质细胞衍生的神经营养因子受体(RET)等活性均具有抑制作用，其主要代谢产物与舒尼替尼活性相似。
【药代动力学】
一般在口服给药后6-12小时达最大血浆浓度。进食对其生物利用度无影响。
舒尼替尼及其主要代谢物的血浆蛋白结合率分别为95%和90%。
舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为40-60小时和80-110小时。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积3-4倍，而其主要代谢物蓄积7-10倍，在10-14天内达稳态浓度。
剂量的61%通过粪便排泄，肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16%。
体重、肌酐清除率、人种、性别或ECOG体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响。
【贮藏】15-30℃
【包装】14粒/瓶、28粒/瓶、30粒/瓶
【有效期】24个月
【生产企业】Pfizer Italia S.R.L.

发布时间：2009年04月07日
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