上皮性卵巢癌的抗雌激素治疗研究进展 ——癌症专题—

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上皮性卵巢癌的抗雌激素治疗研究进展

上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科狄文胡柯过去40年，应用激素治疗上皮性卵巢癌（EOC）并未取得重大进展，各种研究结论不尽相同，直到最近才有了新的进展。一系列研究通过确定与预后相关的标志物对EOC激素治疗的适用人群进行了研究，其结论为EOC的激素治疗提供了新的依据。过去两年里，激素治疗领域的最大进展是将雌激素受体作为治疗的靶标。绝经后妇女雌激素的主要来源是雄激素经芳香化酶转化而来，而这个过程可以被芳香化酶抑制剂阻断。一直以来，他莫昔芬是卵巢癌抗雌激素治疗的首选药物。随着第三代芳香化酶抑制剂（来曲唑、依西美坦）在乳腺癌中的广泛应用，最近的研究对来曲唑治疗卵巢癌进行了报道。 2006年以来发表了3项关于来曲唑治疗卵巢癌的Ⅱ期研究（Smyth JF，Gourley C，Walker G，et al.2007；Tchekmedyian NS，Liem AK，Quan ET，et al.2006；Kavanagh JJ，Hu W，Fu S，et al.2007）。样本量最大的一项是对选定的部分ER阳性患者的抗雌激素治疗。该研究表明，根据EOC治疗的CA125变化水平，17%（7/42）患者对治疗有反应，26%（11/42）治疗后6个月病情未进展。CA125反应与ER亚群ERα最高表达水平具有很强的相关性（Smyth JF，Gourley C，Walker G，et al.2007；Bowman A，Gabra H，Langdon SP，et al.2002）。原发肿瘤灶ERα表达强度不同的3组患者 (150～199, 200～249以及250～300)对药物的反应率分别为0，12%和33%。另一项研究也得到了类似的结论，认为ERα的表达水平与CA125反应或者病情稳定相关。另外两项临床研究也支持同样的结论。其中一项研究显示10/14耐药和肿瘤复发患者经来曲唑治疗平均12个月后后获得了临床改善或者稳定，没有肿瘤进展的证据。另外一项研究中，13例复发和晚期低恶性潜能或组织学分级低的粘液性卵巢肿瘤接受了来曲唑治疗，CA125水平变化表明2例（15%）完全有反应，2例（15%）部分有反应，5例稳定（38%）。总的来说，这些数据支持这样一种观点，即部分EOC复发患者可以从来曲唑治疗中获得益处。考虑到来曲唑的低毒性和使用方便性，有理由推测来曲唑结合肿瘤细胞减灭术和化疗，可能在最小肿瘤灶时获得最佳效果，当然这需要进一步的临床随机试验的证据。抗雌激素治疗的理论依据在于雌激素可能在卵巢癌发生过程中起到重要作用。最近多篇流行病学和基于模型的报道证实了该种假设。Beral等的一项英国百万妇女研究显示，948 576例绝经后妇女平均随访5.3年后，HRT患者发生卵巢癌的风险比为1.2，发生死亡的风险比为1.23。这意味着2 500例HRT使用者的卵巢癌发生数将增加1例，3 300例使用者的死亡人数将增加1例（Beral V，Bull D，Green J，et al.2007）。相反，根据一项包括了23 257例卵巢癌患者和87 303例非卵巢癌患者在内的45项研究在内的大型Meta分析，口服避孕药预防了大约200 000例卵巢癌和100 000死亡病例，在接下来的几年中，口服避孕药预防卵巢癌发生的例数将增至每年30 000例（Beral V，Doll R，Hermon C，et al.2008）。 ERα作为运用来曲唑和其他抗雌激素药物治疗的标志物仍需要进一步的研究证实。三项评估来曲唑的临床研究（Tchekmedyian NS，Liem AK，Quan ET，et al.；Kavanagh JJ，Hu W，Fu S，et al.2007；Papadimitriou CA，Markaki S，Siapkaris J，et al.2004）样本量较小，这可能是导致ERα的相关性没有得到证实的原因。运用卵巢癌细胞系模型的临床前数据表明ERα是17β-雌二醇刺激卵巢癌细胞生长反应的最初调节分子。类似的研究进一步确认了与雌激素调控生长和反应相关的标志物。包括胰岛素样生长因子结合蛋白家族（(IGFBP）成员IGFBP3，IGFBP4和IGFBP5，trefoi因子家族（TFF）成员TFF1和TFF3，TNF受体相关蛋白1等（Walker G，MacLeod K，Williams ARW，et al.2007；Walker G，MacLeod K，Williams ARW，et al.2007）。在雌激素反应型卵巢癌细胞中，雌激素引起IGFBP4表达上调，IGFBP3和IGFBP5表达下调。表达高IGFBP4或者低IGFBP3和IGFBP5的细胞对来曲唑治疗有反应。上皮性卵巢癌芳香化酶的产生与对来曲唑反应性相关，这与其他产生雌激素的肿瘤相一致（Walker G，MacLeod K，Williams ARW，et al.2007）。已有几项研究对雌激素信号转导和其他信号通路联合抑制的效果进行了报道。Suga等（Suga S，Kato K，Ohgami T，et al.2007）评价了MAP-erk 激酶通路抑制联合抗雌激素对卵巢癌细胞的作用，结果显示MDM2和p53活性提高，肿瘤细胞抑制效果增强。Mullen等的研究结果表明HER2激活的信号转导和雌激素信号转导之间存在crosstalk，雌激素通过磷酸化HER2受体进而激活ERK和AKT通路。运用HER2抗体pertuzumab可以抑制该信号通路和细胞生长（Mullen P，Cameron D，Hasmann M，et al.2007）。这些研究表明联合抑制雌激素信号转导通路和有关联的信号通路可能提高治疗效果，具有潜在的临床应用价值。最近的一项Ⅱ期临床试验评价了联合他莫昔芬和生长因子受体（EGFG）抑制剂吉非替尼治疗卵巢癌，结果显示这并没有提高治疗效果，他莫昔芬的使用并没有增加或加重吉非替尼的副反应（Wagner U，Du Bois A，Pfisterer J，et al.2007）。早前的一项研究评价了吉非替尼联合芳香化酶抑制剂阿那曲唑的疗效可使卵巢癌患者的完全缓解率达到4.3%，病情稳定率为60.9%（Krasner D，Debernado RL，Findley M；et al.2005）。该研究表明经治疗后患者能够获得宝贵的生存时间，但需要相关研究对通路相互作用的途径进行更进一步研究。抗雌激素治疗是卵巢癌近两年临床研究的重点，而应用其他雌激素治疗的报道相对较少。一项II期研究报道戈舍瑞林和比卡鲁胺可实现部分患者二次或多次临床缓解，但是联合用药并未延长无进展生存时间（Levine D，Park K，Juretzka M，et al.2007）。该研究目的在于通过抑制雄激素受体、减少循环的促性腺激素和抑制雄激素调控的血管内皮生长因子（VEGF）的产生从而达到抑制雄激素调控轴，进而减少肿瘤复发的目的。在一项评价雄激素对卵巢癌发生率的影响的研究中，非洲裔美国人雄激素受体基因CAG重复序列多态性5倍增高（Schildkraut JM，Murphy SK，Palmieri RT，et al.2007）。25另一项关于血雄激素水平与卵巢癌发生风险的研究并未发现两者的相关关系（Tworoger SS，Lee I-M，Buiring JE，et al.2007）。目前有关以卵巢癌GnRH受体为靶标的研究方兴未艾。实验室研究已发现GnRHII拮抗剂在细胞和动物模型上能够诱导细胞凋亡，这为未来研究带来了新的方向。自1988年，已经进行了十余项关于GnRH拮抗剂治疗卵巢癌的临床研究。总的来看，曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林的反应率和疾病稳定率相似，总的缓解率可以达到5.4%，疾病稳定率达到21%。抗雄激素的非甾体类药物氟他胺总的缓解率可以达到7%，疾病稳定率为24%。而研究最多的孕激素为醋酸甲地孕酮和甲羟孕酮（MPA）。7项临床研究共计233例患者使用醋酸甲地孕酮的总的缓解率为9%，疾病稳定率为7%，而6项研究199例患者的缓解率为5%，疾病稳定率为15%。这些结论表明，部分卵巢癌患者对激素治疗敏感。因此，进一步阐明肿瘤对抗激素治疗敏感的机制将是抗激素治疗的关键。近几年，虽然国外对一系列新的卵巢癌化疗药物进行了临床试验，但研究结果令人失望。长期以来，激素治疗一直未成为卵巢癌治疗的一线治疗方案，但近来的研究证明部分患者能够从这种副作用相对较小的治疗方法中获得较大益处。芳香化酶抑制剂能够使大约20%的患者产生反应，使20%～40%患者病情稳定。而诸如ERα等标志物能够进一步提高患者的反应率，但需要前瞻性研究的进一步评价。目前认为，内分泌药物的低毒性和方便性使得这种治疗方法可能在控制术后残留的微小肿瘤灶方面具有独特的价值。发布时间：2009年05月13日
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