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大肠癌(200908)
结直肠癌又称大肠癌，是最常见的恶性肿瘤之一。在消化道肿瘤中，结直肠癌的发病仅次于胃癌和食管癌而位居第三。全球结直肠癌每年发病新病例数达94万，每年近50万人死于结直肠癌，结直肠癌死亡已居癌症死因第3位。在我国，大肠癌目前居恶性肿瘤发病率第4位。近年来，结直肠癌的发病率呈明显上升趋势，此趋势在大中城市较明显。北京和上海居癌症发病率的第3位，天津武汉居癌症发病率的第4位。结直肠癌的发病与生活方式的改变及膳食结构不合理密切相关。随着人们生活方式、饮食结构的改变、期望寿命的提高，大肠癌的发病率还将进一步攀升。结直肠癌的高危人群有：40岁以上，有消化道症状者；有结直肠癌癌前病变如腺瘤、溃疡性结肠炎、血吸虫病者；有癌家族史、家族性息肉病史、遗传性结肠病者；有盆腔放疗史者；有胆囊或阑尾切除史者。

　　结直肠癌的病因和预防措施有那些？
尚不清楚，其发病因素多种多样，近年来国内外学者对其发病的危险因素进行了大量深入的研究。目前认为，遗传因素、环境因素、饮食习惯、生活方式对其发病起着协同作用。随着生活水平的提高，人们越来越重视营养的摄入，食物中的粗纤维越来越少，农村 往往又因为食用腌渍食品过多容易导致结直肠癌的发生。高脂肪、高蛋白、低纤维素饮食，饮食中低钙和低维生素D是增加结直肠癌发病的危险因素。目前研究认为，维生素A、C、E与减少结肠癌的发生有一定关系。烟熏、腌制、油炸食品与结直肠癌的发病密切相关。另外，食物中的农药污染、不合理的食品添加剂等也可引起结直肠癌的发生。随着生活水平的提高，人们活动量相对较少，现代化的交通工具越来越方便，人们往往以车代步。加之长时间坐在办公桌或者电脑前，大量的烟酒，长期不按时进餐、熬夜等，都会导致胃肠道功能的紊乱。吸烟、饮酒、体力活动减少、久坐等生活方式以及肥胖被认为与结肠、直肠肿瘤的病因有关。预防结直肠癌的重要方法是消除已知的可能发生癌的因素。预防方面第一要保持健康的饮食习惯如多吃山芋、玉米、水果、新鲜蔬菜等含有丰富的碳水化合物及粗纤维的食物， 这些食物在肠道停留时间短，利于肠道毒素的排除。尽量少吃油炸、熏制、高脂肪、高蛋白的食物，不吃有可能腐败的水果、蔬菜及食物。第二适当增加运动量，保持规律的生活节奏，戒烟戒酒，控制体重。第三积极治疗已患的大肠疾病如溃疡性结肠炎、肠腺瘤等。如有结直肠癌的高危因素存在，如家族性结肠癌或息肉病、溃疡性结肠炎，应定期去医院咨询或检查，以便掌握自己的身体状况。近年来基础研究的进步，使得大肠癌的发病基因改变得到进一步的阐明，癌基因、抗癌基因与错配修复基因二条癌变途径是大肠癌发生的主要途径，在临床上，遗传性大肠癌症、HNPCC；多原发大肠癌症、大肠腺瘤癌变已受到足够的重视；并为进一步改善诊断和治疗方法打下了扎实的基础。

　　结直肠癌的症状有那些，如何早期发现？
便血往往是结直肠癌患者的第一症状，其次是大便习惯改变，包括大便时间、次数的改变，以及便秘或不明原因的腹泻。直肠癌的患者大便次数会增多，但每次排便不多，有时只是排出一些黏液、血液，且有排便不尽的感觉。部分患者可在便秘后出现腹泻，或者大便开始时干燥而末端变稀，或便秘与腹泻反复交替出现。部分病人是以腹泻为首发症状，每日排便次数增多，可为黏液血便、黏液浓血便为溏薄的稀便，可伴有内急后加重感，此时应与细菌性痢疾加以区别。约有50％的直肠癌患者排便时有疼痛感，程度有轻有重。部分病人以腹部隐痛为首发或突出的症状。也有病人表现为典型的不完全性肠梗阻性腹痛，即疼痛为阵发性绞痛，并伴有腹胀、乏力、贫血等。
　　早期发现及诊断结直肠癌的主要方法是纤维内镜检查。大便潜血、直肠指检与直肠镜结合，可以提高直肠癌的早期诊断率。除了出现便血、腹泻、便秘、恶心、呕吐、腹部膨胀、肠鸣、腹部疼痛、骨盆疼痛、贫血、疲劳等症状需要及时诊查外，年龄超过40岁的人应每年做一次大便潜血检查和肛门指诊。结直肠癌中70％是直肠癌，而直肠癌中的70％是可以通过肛门指诊触摸得到的。以上两项检查是目前发现早期结直肠癌最简便易行的手段。而针对有家族史的、结肠炎患者、克隆氏病、长过结肠腺瘤和息肉以及便血、便秘、腹胀等高危人群，建议每2~3年还要做一次纤维结肠镜检查，以便准确地发现早期癌肿。对于40岁以上人群，如果有下述4项中1项者即可作为结肠镜定期筛查的高危对象：（1）免疫法粪隐血试验（FOBT）阳性；（2）直系亲属中有结直肠癌病史；（3）既往有癌症史或肠息肉病史；（4）具有以下2项或以上者：慢性腹泻、慢性便秘、粘液血便、慢性阑尾炎和精神刺激史。统计表明，80％的大肠癌是肠上的息肉转变成的，转变过程大约5~10年。没有便血等症状者经过治疗，其生存率要比有症状者高20％以上。早期结直肠癌的5年生存率80％以上，中期结直肠癌的5年生存率70％，而晚期结直肠癌5年生存率只有少于50％。因此，早期结直肠癌的治疗效果非常理想。

　　结直肠癌的手术和综合治疗：
手术是结直肠癌治疗的主要手段。大肠癌的外科治疗虽然有一些进展，（如结肠癌根治规范化、直肠癌的全系膜切除、双吻合器技术、无瘤操作技术），但仅靠进一步改进外科技术来提高治疗结果已非常困难。而且，结直肠癌病人确诊时约30%一40％已发生远处转移，即使早期病变也有约50％病人术后复发转移。因此，进一步提高大肠癌疗效的主要方法必然是个体化的综合治疗，全身化疗既是晚期结直肠癌姑息治疗的主要手段，也是早中期结直肠癌术后辅助治疗的主要手段。FOLFOX4（奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙联合的双周一次方案）方案是目前术后辅助化疗的标准方案。直肠癌术后患者根据分期和危险因素需要辅助放疗，进一步降低局部复发率。近年来，大肠癌不能切除的肝转移，行新辅助化疗后，病变缩小，提高了手术切除率和疗效、中低位直肠癌的术前放化疗亦明确地改善了手术切除率和生存率。
　　晚期结直肠癌的化疗方案和临床应用的新药有那些？以5-Fu为代表的氟尿嘧啶类药物临床应用已40多年，目前仍是治疗消化道恶性肿瘤的主要药物。近10多年来，许多随机临床研究表明，5-Fu与生物化学调节剂（如甲酰四氢叶酸）联合应用能获得 好的治疗效果。5-Fu持续静脉滴注联合甲酰四氢叶酸已成为治疗结直肠癌的基础化疗方案。目前，结直肠癌的化疗已从5-FU单药治疗时代进人了新药联合化疗及分子靶向治疗新时期。奥沙利铂、卡培他滨 （Xeloda）、依立替康等药物是用于结直肠癌的新一代抗癌药。FOLFOX及IFL方案等新联合化疗方案已较广泛用于临床。卡培他滨具有瘤内激活、口服方便、高效低毒等优点，卡培他滨与放疗同步治疗，可明显提高直肠癌的疗效。卡培他滨联合化疗新药或靶向治疗新药，例如联合奥沙利铂（XELOX方案），疗效不劣于FOLFOX静脉用药方案。联合依立替康（XELIRI方案），联合西妥昔单抗（爱必妥、C225、Cetuximab）或阿瓦斯汀（Bevacizumab，目前国内尚未上市），可望进一步提高结直肠癌的治疗效果。
希罗达（卡培他滨，xeloda，罗氏公司）是 新型氟脲嘧啶类药物，它经口服在肠道吸收后，因其独特的作用机制，能选择性作用于肿瘤组织，具有模拟持续静滴5-Fu的抗肿瘤作用。它通过三步被激活，包括存在于肝脏和肿瘤组织中的羧酸酯酶、胞嘧啶核苷脱氨酶及胸腺嘧啶磷酸化酶（TP），最后一步通过主要存在于肿瘤中的TP转化为对肿瘤有活性的5-Fu。 就使得肿瘤部位的药物浓度较高，尤其在结直肠癌、胃癌及乳腺癌中的浓度明显高于正常组织，而其他部位的药物浓度较低，故其毒性小于直接注入5-Fu。体外研究对各种肿瘤组织及肿瘤临近正常组织中的活性酶进行测定，发现羧酸酯酶主要存在于人类肝脏及肝癌组织中，胞嘧啶核苷脱氨酶主要存在于多种肿瘤及正常组织中，TP主要存在于肿瘤中，活性较临近组织高3～10倍（P<0.05）。结直肠癌的胞嘧啶脱氨酶（CD）活性高于正常组织2～3倍，表明脱氧氟胞苷（5’-DFCR）转变到脱氧氟尿苷（5’-DFUR）也产生肿瘤内优先性。
　　TP已证实为肿瘤血管生长因子—血小板生长因子，其水平高低与疾病的严重程度成正比，且与5-Fu耐药关系密切，而希罗达则可能给这部分高危患者带来益处。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是5-Fu分解代谢起始阶段的降解酶，它使5-Fu转化为无活性的分解代谢物，DPD在肝脏中活性最高，结直肠癌和正常组织的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性差异不明显，这一发现可设想静注5-Fu或口服希罗达，肿瘤组织或正常组织无5-Fu的优先降解。但DPD在结直肠癌的活性低于肝转移癌和正常肝组织，这一结果可部分地解释结直肠癌中5-Fu代谢清除率低，使其在结直肠癌中浓度较高。研究提示，TP高水平表达的癌细胞对希罗达非常敏感，所以测定肿瘤细胞内TP浓度可作为预见希罗达治疗效果的一个指标。
西妥昔单抗是第一个靶向作用于人体表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。其通过阻断EGFR信号传导通路，继而影响肿瘤细胞增殖、存活、肿瘤血管生成等一系列促进癌细胞生长的途径，从而减少肿瘤细胞对正常组织的侵袭和扩散。CRYSTAL研究评估了西妥昔单抗联合FOLFIRI方案用于转移性结直肠癌一线治疗的疗效，受试患者有1217例。该项研究的最新结果表明，单纯标准化疗组的中位无疾病进展生存期为8个月；而西妥昔单抗与标准化疗联合治疗组的中位无疾病进展生存期是8.9个月，肿瘤进展和扩散的风险降低了15%(p=0.0479)。对于伴有肝脏转移的患者疗效最为显著——西妥昔单抗组患者的无疾病进展生存期被延长至11.4个月，转移性结直肠癌生长和扩散的风险被降低了36%。此外，联合西妥昔单抗治疗组的患者有效率（肿瘤缩小50%或更多）达到47%，而单纯化疗组仅为39%（p=0.0038）。因此，西妥昔单抗为伊立替康标准化疗失败的转移癌患者提供了一种新的治疗选择。这一研究还表明，化疗联合分子靶向药物西妥昔单抗可使转移性结直肠癌患者的病情更稳定；对于原本不能接受完全切除手术的患者，标准化疗联合西妥昔单抗可以明显地增加肿瘤反应率和切除率，从而显著增加转移性结直肠癌患者的治愈机会。这表明了西妥昔单抗在转移性结直肠癌一线治疗和后续治疗的有效性。K—ras基因是一种原癌基因，位于染色体12pl2．1上，编码蛋白质由188～189个氨基酸构成，相对分子质量为21 000。K—ras基因的激活能导致肿瘤发生，激活有多种形式，可以是表达增加，或是基因突变，或是内在的GTP酶活性下降，也可以是与GTP及GDP结合的亲和力降低。基因突变往往发生在12、13和61密码子，以12密码子最常见。超过5O%的结直肠腺瘤患者出现K—ras的过表达。经过多年的研究，K—ras基因在结直肠癌中具有高频率的突变，并且突变出现在结直肠癌的早期，可以作为结直肠癌早期检测的标志，研究表明K—ras基因突变者，C225治疗效果差，故可作为C225治疗的重要指标。

结直肠癌肝转移的手术治疗地位如何？
手术治疗是对于结直肠癌肝转移的根治性治疗公认的唯一方法，是能使结直肠癌肝转移患者获得长期生存的治疗手段。有研究表明其5年和10年生存率分别达37%、22%，但结直肠癌肝转移患者中只有10%～20%适合手术治疗。结直肠癌的手术治疗指征包括：肝转移灶数目<4 、肝切除量50%、无其他部位的转移等。切除方式有解剖性切除（标准肝叶、肝段切除）或非解剖性切除（楔形切除，挖除等），应根据肝转移灶的大小、数目、范围以及分布部位，选择恰当的术式，一般主张切除范围应包括肿瘤外10 mm 的正常肝组织，有报道证实距结直肠癌肝转移灶边缘10 mm以内的肝实质中很少有肉眼及镜下卫星灶，说明肝转移癌经肝内转移较少见，扩肝切除并不能减低复发率和提高生存率，切除后肝功能难以维持者，应列为肝叶切除术的禁忌，只要切缘无癌细胞侵犯，较小的切缘与较宽的切缘相比，对预后无差别。术后必须定期随诊。研究显示，术前高血清癌胚抗原（CEA）者，容易发生肝转移，特别是对于CEA降又复升者更应警惕。必要时，应行B型超声、CT或PET检查。术后CEA水平居高不下往往提示肝转移灶没有得到根治性切除。

　　结直肠癌肝转移的肝动脉局部灌注化疗（HAI）效果如何？
肝动脉局部灌注化疗（HAI） 肝动脉局部灌注化疗是建立在肝脏血供生理学的基础之上，因为正常肝脏的营养血供主要由门静脉提供，而肝转移灶的营养血供主要由肝动脉提供。有相关文献报道：经肝动脉灌注同位素标记的FUDR（5-氟脱氧尿苷），其肝转移灶的浓度是门静脉灌注的15倍和外周灌注的400倍，且FUDR首次经过肝脏时，近95%被肝摄取，因此此种化疗方法被认为是治疗肝转移癌的理想选择。肝转移癌切除后50%～70%的患者在2年内复发，而且半数伴有肝内复发，由此可见肝切除术后后续治疗的重要性。研究表明，肝转移瘤切除后经肝动脉区域灌注化疗是所有治疗方案中效果最好的。目前各种国内外相关研究都显示了肝转移瘤切除后肝动脉区域灌注化疗3年、4年生存率明显优于对照组，而且术后辅助化疗可以明显减少复发率。
　　另外，局部动脉栓塞疗法的原理就是阻断相关供血动脉造成肿瘤缺血坏死，用于手术无法切除的病例，可分永久性和暂时性阻断，而其中腹腔动脉灌注加肝动脉碘油乳化栓塞化疗的方法，是目前比较受肯定的。研究表明，腹腔动脉灌注加肝动脉碘油乳化栓塞化疗是失去手术机会的结直肠癌肝转移患者安全、有效的姑息性治疗方法，可明显改善患者的生存质量，提高3年生存率，其疗效优于全身静脉化疗，也优于文献报道单纯肝动脉灌注或栓塞者。对既往有化疗史的结直肠癌肝转移仍然有效。

结直肠癌肝转移的物理治疗有那些？
物理治疗是利用冷热、高能射线和肿瘤内注射无水乙醇、盐酸等方法，以使肿瘤蛋白质变性，达到治疗肿瘤的目的。近年来出现的真空绝缘冷冻探头可以对肝脏深部的肿瘤进行准确的、可控制的冷冻治疗，大血管内流动的血液，可以防止血管损伤，邻近大血管的病灶可以采用冷冻治疗而避免损伤大血管，结直肠癌肝转移患者如果转移灶弥漫分布于肝脏、邻近大血管或出现其他无法手术的情况，可以尝试冷冻治疗。

发布时间：2009年08月09日
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