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前列腺癌(200908)
前列腺癌是老年男性常见恶性肿瘤，我国属前列腺癌低发地区，但随着老龄人口的增多，前列腺癌在我国的发病率逐年上升。以前，前列腺癌的诊断往往是通过直肠指诊或尿道症状来发现的。随着PSA检测的出现，无论患者是否有症状，都可以通过检测血的PSA来做筛查。前列腺癌的常见表现为尿急、夜尿、尿频、排尿费力，与良性前列腺增生的症状相似。另外还会有勃起功能障碍、血尿、血性精液。PSA增高、直肠指诊或经直肠前列腺超声、前列腺穿刺是前列腺癌诊断的三个重要条件，其中前列腺穿刺是金标准。PSA增高也可以见于良性，但一般为轻度升高。当总PSA 在4-10ng/ml之间时，前列腺癌的可能性为21-22%，建议行前列腺穿刺检查。总PSA>10ng/ml时，可能性增加到为42-64%，必须做前列腺穿刺。而且PSA>10ng/ml往往提示病变已经不局限于前列腺了。目前用于评价预后的三个重要指标是血PSA、Gleason分级、TNM分期。Gleason分级是病理评分系统，根据肿瘤细胞分化情况分为5级，1级是分化非常好，5级是分化最差的，如果病理切片中既含有3级，又含有4级，则相加为7分。2-4分为高分化，5-6分为中分化，7-10分为低分化。TNM是根据肿瘤（T）、淋巴结（N）、转移（M）进行分期，又分为临床分期（cTNM）和病理分期（pTNM）。
治疗前的检查是非常重要的，包括血PSA、肿瘤活检、直肠指诊或经直肠超声、直肠内MRI、腹部和盆腔CT、骨扫描，这些检查的目的是为明确分期和危险分级，为选择治疗提供依据。通常，局限于前列腺的肿瘤是可以治愈的，一旦病变超出前列腺，侵犯到精囊，或转移到淋巴结就很难有治愈的机会了。根据病变的侵犯程度将前列腺癌分为早期，即病变仅限于器官内（T1-2）、无淋巴结和远处转移；和晚期，即病变突破前列腺包膜向外侵犯或有淋巴结转移、远处转移等。
早期前列腺癌治疗：早期病变主要有三种治疗办法：根治性前列腺切除术、放疗（外照射放疗、近距离放疗）、观察。近年来内分泌治疗和冷冻治疗也逐渐应用于早期患者中，并取得了一定的疗效。根治切除是指将整个前列腺和双侧精囊切除的手术治疗，适用于小于70岁，身体健康和预期寿命大于10-15年的患者。多中心研究表明，经前列腺根治切除术后，10年内I、II、III期疾病相关生存率分别为94%、80%、77%。放射疗法包括外放射和内放射，一般指外射束治疗和近距离放射治疗（放射性粒子植入疗法）。该方法适用于预期寿命长，不接受根治术的患者。对于年龄>70岁，临床分期T1a，Gleason<7分，预期寿命<10年者，可以考虑观察。但观察中一定要定期随访，一旦出现PSA持续升高就应该采取积极的治疗手段。对于这三种治疗，应该根据病人的具体情况而决定选取哪一种，目前并没有大规模的临床试验得出确切的结论证明哪一种更有优势。但在部分试验中，中低分化的患者更可能从根治术中受益。在美国NCCN指南中，更倾向于将局限期的前列腺癌根据病变局部侵犯范围、Gleason评分、PSA水平而分为低危、中危和高危，并给予相应的治疗建议。
局部晚期和晚期前列腺癌治疗：局部晚期是指病变已侵出前列腺包膜或已有局部淋巴结转移，但没有远处转移的患者。这部分患者通过内分泌治疗、放疗后又获得了根治术的机会而达到治愈可能。对于无法根治切除或有转移的患者，目前治疗主要为内分泌治疗。
内分泌治疗是晚期前列腺癌的主要治疗手段，其目的在于减少或消除雄激素对癌细胞生长的促进作用。内分泌治疗可以减轻由骨转移引起的骨痛、降低PSA水平，并使软组织和骨转移灶缩小。大多数内分泌治疗有效的患者会在18-24个月后出现耐药情况，少数患者仅用内分泌治疗可稳定8-10年。内分泌治疗主要包括去势治疗、抗雄激素药物治疗、最大雄激素阻断、间歇性雄激素阻断及雄激素非依赖性前列腺癌的治疗。去势治疗包括手术去势和药物去势。手术去势是切除双侧睾丸，以降低睾酮水平，但术后仍需使用药物才能更大程度的阻断雄激素。药物去势主要是指通过药物来使睾酮达到去势水平。目前常用药物有黄体生成素释放激素激动剂（LHRH-a），包括戈舍瑞林（诺雷德）、醋酸亮丙瑞林（依那通）、曲普瑞林（达菲林），均为皮下注射，每月一次。此类药物在应用早期会出现一过性睾酮水平上升，因此用前一到两周需同时应用抗雄激素药物。为了降低LHRH-a类药物的不良反应，人们开始研究促性腺激素释放激素（GnRH-a）的拮抗剂。Abarelix是该类药物开发的第一个，2003年被美国FDA批准用于晚期前列腺癌的姑息治疗，但患者必须是不适合应用LHRH-a类药物且拒绝手术去势治疗，并有与肿瘤转移相关的神经压迫危险、膀胱和输尿管出口梗阻和骨转移引起疼痛症状。Abarelix应用后无睾酮一过性升高现象，未发现有致癌和致畸作用，不良反应与LHRH-a相似。研究发现，去势治疗可显著增加前列腺癌患者骨折的风险，因此治疗中应同时给予双磷酸盐类药物。
抗雄激素治疗药物目前常用的是非甾体类雄激素，包括氟他胺（福至尔）、比卡鲁胺（康士德）、尼鲁米特。该药主要作用是与雄激素受体结合，使雄激素无法与受体结合，以降低雄激素的作用。少数患者接受氟他胺治疗后出现肝损害，治疗中应密切监测肝功能。相对而言，比卡鲁胺的耐受性和安全性更好一些。
完全雄激素阻断和间歇性雄激素阻断：由于去势治疗并不能影响肾上腺来源的睾酮，因此为阻断肾上腺来源的雄激素而提出了去势+雄激素受体拮抗药——雄激素完全阻断治疗的概念（CAB）。由于CAB的生存优势很小，且副作用较大，目前并没有被美国临床肿瘤学会（ASCO）指南推荐为一线治疗。在CAB过程中，经长时间抗雄激素治疗后部分前列腺癌细胞会产生激素非依赖性生长，癌细胞在低浓度雄激素环境下最终可变成抗雄激素细胞，致使肿瘤进展。由此Goldenberg提出了间歇性阻断雄激素的概念。但芬兰的一项876例对照试验表明高PSA、高碱性磷酸酶和转移病灶>5个的患者不适于间歇性阻断雄激素的治疗。
当血清睾酮处于去势水平而病变发生进展，如出现新病灶、原病灶增大、PSA进行性上升时，则认为一线内分泌治疗失败，成为雄激素非依赖性前列腺癌，此时可考虑更换二线内分泌治疗方案或全身化疗。目前并没有证据表明二线内分泌治疗好于化疗，只是考虑到化疗的副作用，而内分泌治疗仍能产生20-60%的有效率，所以一般在初始内分泌治疗失败后先给予二线内分泌治疗。如果患者接受的是CAB，则可先撤掉雄激素；如果患者正在接受抗雄激素单药治疗可更换抗雄激素药物，另外，还可使用肾上腺雄激素抑制剂或使用其他皮质类固醇类药物。对于雄激素非依赖性前列腺癌，全身化疗早期的有效率很低，中位生存期不到12个月，但多西紫杉醇用于前列腺癌后可将中位生存提高到20个月。目前美国临床肿瘤学会（ASCO）将多西紫杉醇75mg/m2，每3周一个疗程，同时每日2次口服强的松5mg作为雄激素非依赖性前列腺癌患者的标准化疗方案。
除上述药物外，目前还有很多靶向药物正在临床试验中，希望能够给前列腺癌患者带来疗效更好而副作用更少的药物。

Degarelix和它的在前列腺癌的治疗潜能

Degarelix 是一种对前列腺癌患者激素治疗有意义的GnRH对抗物。二阶段的II期和一阶段的III期试验结果文献已经报道，在II期剂量研究中，最初的240mg的Gegarelix sc以及随后每个月注射80或160mg的Gegarelix能够充分使睾酮水平降知0.5ng/ml。一阶段III期试验表明Gegarelix相比较不次于标准的激素治疗，例如GnRH拮抗剂醋酸亮丙瑞林。实际上Gegarelix相比较醋酸亮丙瑞林来说更快的抑制睾酮和PSA下降。副作用相注射部位的反应，和Gegarelix相关的寒战也是较主要的副作用。Gegarelix也是唯一一种1月长效剂的有效试剂，然而，日常实用的3月长效剂是更好的试剂。可是，Gegarelix是最近被美国食品药品管理局批准治疗进展期前列腺癌的药物。[Clin Interv Aging. 2009;4(1):215-23. Epub 2009 May 14.]

发布时间：2009年08月09日
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