| 乳腺癌专题 >> 乳腺癌(200908版）
乳腺癌(200908版）
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，50万妇女死于乳腺癌。乳腺癌在我国的发生率也在逐年上升，越来越成为女性健康的主要威胁者。
乳腺癌的确切发生机制目前仍不清楚，但研究发现与遗传因素、体内雌激素水平、月经、生育、哺乳、体重、饮食等有关。乳腺癌是遗传相关性肿瘤，5-10%的患者与遗传因素有关。一级亲属患乳腺癌的美国妇女发生乳腺癌的机率较无家族史的高2～3倍,若一级亲属在绝经前患双侧乳腺癌的话,相对危险度高达9倍。乳癌相关基因有。而在因遗传因素发病的患者中，50%与BRCA21和BRCA22基因有关。但值得注意的是,绝大多数有乳腺癌家族史的妇女并不存在上述的遗传素质,因而她们的危险性远远低于那些具有明显遗传倾向的人群。乳腺癌是激素依赖性恶性肿瘤，当卵巢分泌激素过多，可导致乳腺癌的发生，因此在更年期长期服用雌激素可增加乳腺癌的危险性。另外，月经初潮年龄早于13岁、行经40年以上、经期间隔时间短、生育晚都是乳腺癌的危险因素。绝经期后妇女发生乳腺癌的危险性呈上升趋势。脂肪饮食可以改变内分泌环境，会加强或延长雌激素对乳腺上皮细胞的刺激及增加乳腺癌的危险性。而哺乳可降低乳腺癌的危险性，哺乳总时间与乳腺癌发病率呈负相关。
近年来随着医疗条件的改善，使得乳腺常规活检成为可能。最新的研究表明，乳腺不典型增生、钙化及腺泡数量、萎缩程度等已成为预测肿瘤发生的重要指标。
乳腺癌的治疗：乳腺癌的治疗包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗、最佳支持治疗等。究竟采取哪种方案根据患者具体情况而定。目前治疗上多依据美国NCCN指南、St.Gallen美国乳腺癌会议共识、ASCO治疗指南。美国学者还提出可将患者年龄、淋巴结受累数量、ER/PR 结果、分期、Her-2等数据输入辅助治疗在线模型，帮助医生选择合适的辅助治疗方案。我国乳腺癌专家组通过与美国NCCN指南专家组充分讨论，结合中国具体国情，制定并颁布了中国版cNCCN乳癌治疗指南，以指导临床医生对乳腺癌的治疗做出选择。
一、手术：近30年来，外科治疗的手术范围在明显的缩小，保留乳房治疗越来越成为可手术乳腺癌的标准治疗方式之一。但是否能做保乳手术要根据患者具体情况来定。如肿瘤靠近乳头、乳晕、肿瘤>3cm、多中心病变为保乳禁忌。另外，腋窝淋巴结状况、肿瘤病理学类型和组织学特点、年龄、乳房与体型的自然条件、社会-心理学因素（患者意愿）、家族史等都是需要考虑的因素。乳腺癌是需要综合治疗的肿瘤，手术切除必须和内科治疗联合才能真正达到治愈的目的。
二、化疗：乳腺癌是化疗相对敏感的肿瘤，化疗在乳腺癌的整个治疗中占有重要地位。乳腺癌患者的化疗又分为新辅助化疗、辅助化疗和挽救化疗。
（一）新辅助化疗：在手术之前进行的化疗，目的在于降低肿瘤分期，减少乳腺癌根治术的比率，增加保乳手术机会，同时还能判断肿瘤对化疗药物的敏感性，并判断预后。对于不能手术的局部晚期乳癌患者和可手术切除的局部大肿块患者，均可采用新辅助治疗。
乳腺癌新辅助化疗有效率70—80%，化疗对早期乳腺癌敏感性高于晚期转移性乳腺癌，病理完全缓解率15-20%，多见于雌激素受体阴性患者，肿瘤进展小于5%。
值得注意的是所有经新辅助化疗的患者均需行手术治疗。在保乳手术后，应继续进行个体化化疗，如紫杉类药物以及乳腺和区域淋巴结放疗。如果在几个周期术前化疗后，肿瘤没有反应、疗效极小或病情在任何一点出现进展，应当进行全乳切除术加腋窝淋巴结清扫，联合或不联合乳房重建。对这些患者的术后治疗包括个体化化疗、对雌激素/孕激素受体阳性或均未知的患者进行内分泌治疗、对胸壁和锁骨上淋巴结进行放疗。
对于II期乳腺癌患者，还没有证实接受术前化疗的患者生存率明显优于接受术后辅助化疗的患者。
新辅助化疗的方案一般采用辅助化疗的方案。对于肿瘤细胞HER-2/neu过度表达的患者，在紫杉醇治疗中加入曲妥珠单抗新辅助治疗，随后FEC化疗，可以使完全病理学缓解率从26%提高到65.2%（p=0.016）。
（二）辅助化疗：术后辅助治疗使乳腺癌患者术后复发和死亡危险度下降大于50%，总生存期明显延长。乳腺癌的化疗根据分期、分化程度、手术方式、是否有淋巴结转移、雌激素是否表达、HER-2是否表达、年龄等情况不同而分为低、中、高危，使用的化疗药物及治疗方式也不同。根据多项大规模III 期临床试验结果以及荟萃分析的结果，乳腺癌辅助化疗方案有CEF/CAF、AC/EC、AC-T、TAC 等。一般认为，对于中危的患者需要使用蒽环类药物（如阿霉素、表阿霉素）联合方案，高危患者除蒽环类药物外还要用紫杉类药物。目前有倾向将蒽环类药物用于低危患者，将紫杉类药物用于中危患者。根据患者的身高、体重计算出体表面积，再根据体表面积计算出每种药物的剂量，所以不同的患者用相同方案但剂量是不同的。如果患者有HER-2表达，建议患者在化疗同时加用靶向治疗，如果有雌激素受体表达，则在辅助化疗后使用内分泌治疗。
CMF（环磷酰胺+MTX+氟尿嘧啶）是最早用于乳腺癌术后辅助化疗方案，在1985年时就有研究显示CMF方案提高了患者的无病生存率和总生存，目前仍用于低危患者，有心血管疾病或对蒽环类过敏的患者，CMF方案仍然是一个理想的方案。之后蒽环类药物出现并开始用于乳腺癌，CAF（环磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶），AC（阿霉素+环磷酰胺）等联合方案逐渐成为中高危患者的主要方案，EBCTCG研究显示与CMF相比，应用含蒽环类药物的方案能进一步降低患者的复发风险和死亡风险11％和16％。紫杉类药物于上世纪90年代中期开始用于乳腺癌，研究显示，对于一些淋巴结阳性的患者，加用紫杉类药物后，再次降低了患者的复发和死亡风险。常用方案有AC-T（阿霉素+环磷酰胺，序贯紫杉醇），TAC（紫杉醇+阿霉素+环磷酰胺）。
（三）挽救化疗：对于晚期乳腺癌患者，化疗的主要目的是控制疾病发展，改善生活质量，尽量延长生存期。化疗一般分为一线方案、二线方案、三线方案或更高。所谓一线方案为患者首选化疗方案，二线及三线方案依次为一线和二线方案失败后选用的方案。
化疗方案可以采用辅助化疗中的方案也可以用其他未用方案，如多系紫杉醇+卡培他滨，吉西他滨或长春瑞滨+顺铂等。Her-2阳性表达患者可加用靶向治疗。挽救化疗的有效率为45-80％，近年来，由于新的化疗药物、方案以及治疗策略的应用，已经大大提高治疗的有效率，延长患者的生存，部分患者可以长期生存。
三、放疗：放疗在乳腺癌患者中有以下几种应用：
1. 早期患者乳房保留手术后的根治性放疗，即Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者接受保乳治疗后，以中等剂量放疗控制亚临床病灶，达到根治术的疗效，但不同象限内两个或两个以上肿瘤、弥散性显微钙化、乳腺区作过放疗、肿瘤切缘持续阳性、妊娠期妇女不适合采取此种治疗方式。
2. 改良根治术后高危患者的术后放疗：肿瘤原发病灶≥5cm或≥4个淋巴结阳性、1-3个淋巴结阳性但腋窝清扫不彻底（1-3个淋巴结阳性、腋窝彻底清扫者是否需要放疗目前还有争论）者均需做术后放疗。2000年9月对20000例患者的研究中发现，经过根治术后放疗，局部复发率0~4年降低2/3，死亡率5~15年降低1/6，但非乳腺癌死亡率15年后增加1/3。说明术后放疗能够显著降低局部复发和肿瘤死亡率，但放疗的副作用同时也会在多年后增加非乳腺癌相关的死亡。目前认为，放疗需与化疗、内分泌治疗结合才能提高生存率，且术后放疗应在术后6个月内进行。
3. 局部晚期乳腺癌或局部区域性复发患者的放疗：当局部无法手术切除或切除后切缘阳性或局部再次复发而无法手术时可选择行姑息放疗。
4. 远处转移的姑息性放疗：最常用于乳腺癌骨转移，疼痛缓解率达94%；还可用于脑转移的放疗
尽管放疗的设备越来越精密，定位系统越来越精确，但局部放疗后仍会有很多不可逆的并发症，包括：上肢水肿（2%-37%）、有症状放射性肺炎（≤5%）、臂丛神经损伤（0.6～4.5%）、肋骨骨折（＜5%）、第二肿瘤如肉瘤（10年 0.2%）、缺血性心脏病（EKG改变：在左乳放疗+不含阿霉素的化疗中发生率4%）。
四、内分泌治疗：内分泌治疗是乳腺癌不同于其他肿瘤的一种治疗方式。正常乳腺上皮含有激素受体，受多种激素调控。在乳腺癌的切除标本检查中，病理科医生会在报告中指出是否有ER或PR阳性，这两项指标如果有一种阳性，即提示有雌激素受体表达，同时说明患者预后好，内分泌治疗有效。内分泌治疗是通过减少和清除体内雌激素及阻断雌激素对肿瘤生长的刺激作用，阻止肿瘤的生长繁殖，达到抗肿瘤作用。
内分泌治疗包括药物治疗和去势治疗。
1.药物
1)他莫昔芬（TAM）：与雌激素竞争性的结合胞浆内的雌激素受体，抑制雌激素依赖性蛋白质的合成，最终抑制乳腺癌的增殖。可用于绝经前和绝经后妇女，对淋巴结阳性和阴性患者均可降低复发率和死亡率，降低对侧乳腺癌风险，对HER2阳性肿瘤可能不太有效。用法：20mg/日，共用5年。
2)芳香化酶抑制剂(AIs)：通过抑制雌激素合成酶——芳香化酶起作用。包括非甾体类药物阿拉曲唑和来曲唑以及甾体类药物依西美坦。只对绝经后妇女有效。根据2008年的圣.安东尼奥乳腺癌大会的最新研究结果，芳香化酶抑制剂5年，或先用2-3年再更换为他莫昔芬较先用他莫昔芬或单用他莫昔芬有更好的生存。
3）氟维斯群 ：雌激素受体拮抗剂，无激动剂效应。与雌激素受体结合、阻断并降解，使得疗效反应持久，有可能克服对既往内分泌治疗的耐药性。耐受性好。
2.去势治疗 ：卵巢是绝经期前乳腺癌患者体内雌激素的主要来源，减少和清除激素这一来源在一些患者可达到抗肿瘤的作用。该治疗只对绝经前妇女有效，对雌激素受体阳性的患者，单用时疗效与CMF 方案一样, 但是还没有同现在更有效的方案比较过。在化疗后仍有月经的绝经前妇女中使用可能进一步获益。目前常采用的方法：卵巢切除术、放疗、药物：LHRHa [ 戈舍瑞林]。
早期乳腺癌术后辅助治疗：腋淋巴结阴性患者根据复发危险性决定术后辅助治疗适应症；腋淋巴结阳性患者首选辅助化疗，激素受体阳性加用内分泌治疗，淋巴结转移数目少、绝经时间长可单用内分泌治疗。绝经前患者辅助内分泌治疗首选三苯氧胺，治疗期间注意避孕，每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度。对三苯氧胺有禁忌或高度风险组且化疗后未导致闭经的患者考虑行卵巢去势。
晚期乳腺癌的内分泌治疗：年龄>35y，ER 或PR 阳性，骨和软组织转移，辅助治疗后无病生存期 >2y，首选内分泌治疗。
内分泌治疗的不良反应主要表现为骨质丢失、骨折；在危及生命副作用方面（子宫内膜癌、卒中、血栓栓塞性事件）芳香化酶抑制剂优于三苯氧胺。在年轻绝经后妇女中，髋骨骨折问题并不严重，在老年绝经后妇女中，卒中和痴呆是主要问题。
五、靶向治疗：靶向治疗是针对肿瘤细胞新陈代谢中某一特定的生物反应，参与物质进行治疗，称之为生物靶向治疗，所参与的物质可能为DNA、RNA或蛋白质。乳腺癌的靶点目前常用的有Her-2、血管内皮生长因子。
Her-2是细胞表面表皮生长因子受体的一种亚型，在部分乳腺癌患者肿瘤细胞表面有过度表达，从而促进肿瘤细胞增殖和转移，使肿瘤易于复发或转移、进展。病理报告中出现的为免疫组化结果，如+++，则为阳性；如++，要用FISH确诊，如免疫组化+或-，则Her-2为阴性。
对抗Her-2的单克隆抗体曲妥珠看抗，商品名是赫赛汀。赫赛汀单药治疗乳腺癌的有效率仅为21%，但与化疗联合明显提高有效率和生存时间 。全球四大临床研究结果证明，加用赫赛汀可使有Her-2阳性表达的早期乳癌患者复发风险减低36%～52%，死亡风险降低33%。对于淋巴结≥4 阳性或/和激素受体阴性早期应用好。对于晚期乳癌患者，赫赛汀与各种化疗方案联合均能提高Her-2阳性患者寿命。如与T和TC联用，至疾病进展时间可延长10个月以上，临床受益率67%，总生存36个月以上。与芳香化酶抑制剂联用对于ER+、PR+、HER+的乳癌患者无进展生存较单用可延长1倍。
拉帕替尼是乳腺癌细胞表面Her-1和Her-2受体小分子抑制剂。通过抑制受体磷酸化，阻断传导信号传递，抑制癌细胞增殖、诱导凋亡。拉帕替尼单药用于赫赛汀治疗失败的乳癌，有效率10%～18%。25%的患者病情稳定。拉帕替尼分子小，可透过血脑屏障，对脑转移有效。
VEGF（血管内皮生长因子）是新生血管生成的重要因子，因此也成为肿瘤生长过程中不可缺少的促进因素。阿瓦斯汀（贝伐单抗）是针对VEGF的靶向药物，可抑制肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤细胞生长。在转移型乳癌中与紫杉联合应用，作为一线治疗，已取得明确疗效。
　除上述所提及的几种靶向治疗药物外，还有TKQ、C-225、凡德它尼等一系列新药，均在临床试验中。
　六、最佳支持治疗：当患者多种治疗失败，或一般情况太差无法接受上述治疗时，便进入最佳支持治疗，主要包括加强营养支持、解除疼痛、纠正贫血、改善情绪，尽可能提高患者的生活质量。
　在乳腺癌的治疗发展中，既要有药物学的不断发展、新药的不断涌现，还需要临床医生的不懈努力，更需要患者本人的配合和坚持，以及患者家属及社会的理解和关爱，在共同的努力中，乳腺癌的治疗会不断向更高的目标迈进。

拉帕替尼　　部分中文泰克泊资料（仅供参考）
　　原产地英文商品名：泰克泊
　　原产地英文药品名：拉帕替尼泊 Lapatinib
　　中文参考商品译名：泰克泊
　　份子结构名：拉帕替尼泊
　　生产厂家：GlaxoSmithKline 葛兰素史克
　　【中文名称】: 二对甲苯磺酸 拉帕替尼
　　【中文别名】： N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐
　　【英文名称】： Lapatinib ditosylate
　　【分子式】： C29H26ClFN4O4S.2(C7H8O3S)
　　【分子量】： 925.46
　　【商品名】:TYKERB
　　【通用名】:二甲苯磺酸拉帕替尼片
　　【英文名】:lapatinib ditosylate monohydrate
　　【性状】:拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂。黄色片剂,水中溶解度为0.007 mg/mL,0.1N HCl盐酸中溶解度为0.001 mg/mL at 25°C.
　　【分子式】 C29H26ClFN4O4S (C7H8O3S)2
　　含量:每片250mg含有405mg的二甲苯磺酸拉帕替尼 monohydrate,相当于398mg二甲苯磺酸拉帕替尼或250mg拉帕替尼自由基.
　　【适应症和用法】
　　TYKERB拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的,既往接受过包括蒽环类,紫杉醇,曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌.
　　【临床药理学与药代动力学】
　　拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2）。4种乳腺癌细胞株中BT474和 SKBr3对拉帕替尼敏感，半抑制浓度为25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D细胞株不敏感，半抑制浓度在微摩尔级别级别，对于膀胱癌的2种细胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表达）和J82（ErbB1和ErbB2低度表达），增强顺铂的疗效［1］。在多种动物均能抑制表皮因子驱动的肿瘤生长。拉帕替尼对曲妥单抗耐药的肿瘤细胞株有效［2］。
　　口服吸收不完全，而且个体差异较大，约4 h后达到最大浓度(Cmax)，半衰期24 h，每日给药后6～7 d达到稳态。每天给药1 250 mg，Cmax为2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血浆浓度时间曲线下面积(AUC) 为 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分开服用较每日1次AUC增加一倍，与食物同服，AUC增加3～4倍［3］。
　　拉帕替尼与白蛋白及α1酸糖蛋白结合率高（＞99%），体外研究［4］证实，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末半衰期为14.2 h，多次给药后，有效半衰期延长至24 h，主要由在肝脏中被CYP3A4和 CYP3A5代谢，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27%。
　　【临床研究】
　　为考察拉帕替尼与卡培他宾联合治疗乳腺癌的有效性及安全性的三期临床试验中，入选患者HER2过度表达，为晚期或转移的乳腺癌患者，蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗无效的患者。患者随机给与拉帕替尼1 250 mg，每日1次，且在第1～14天每天给予2 500 mg/m2，21 d一循环。终末点为肿瘤进展时间，399名患者参加了试验，平均年龄为53岁，14%患者年龄超过65岁，91%为白种人，97%为四期乳腺癌，48%的患者雌激素受体阳性或孕酮阳性，95%为ErbB2 IHC 3阳性IHC 2阳性（荧光素原位杂交法确认），95%患者经过蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗治疗。4个月后拉帕替尼与卡培他宾联合治疗组与单用卡培他宾的肿瘤进展时间分别为27.1和18.6周［2］。67名转移实体瘤患者，拉帕替尼治疗8周，发现对曲妥单抗耐药的患者有效，能延长患者肿瘤进展时间［3］。临床试验中，拉帕替尼剂量每日1 800 mg，患者耐受性良好，对各种实体肿瘤有效，包括乳腺癌及头颈部癌症［4］。在于5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙及依立替康合用治疗肿瘤的试验中，25名患者口服拉帕替尼，同时给与静脉注射上述三种药物，与传统化疗相比药物剂量降低40%，19名可评价患者中，4名有部分反应，9名疾病处于稳定状态［5］。在对恶性唾液腺瘤的研究中，拉帕替尼能延长患者肿瘤稳定期6个月以上，且患者耐受性好［6］。　
　　【药物相互作用】
　　在体外拉帕替尼在治疗浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并且主要由CYP3A4代谢，抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d后可提高拉帕替尼AUC 3～7倍，半衰期延长1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4诱导剂，每次100 mg，每日2次，3 d后改为每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的转运地物，抑制糖蛋白的药物可能增加该药的血药浓度。
　　【用法用量】
　　推荐剂量为1 250 mg，每日1次，第1～21天服用，与卡培他宾2 000 mg/d，第1～14天分2次服联用。拉帕替尼，应每日服用1次，不推荐分次服用。饭前1 h或饭后2 h后服用。如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。妊娠级别D，孕妇禁用。是否通过乳汁分泌尚不清楚，哺乳期妇女应停止授乳。老年人用药与年轻患者未发现有明显差异。未对肾脏严重损害及透析患者做过临床试验，中重度肝损害的患者应酌减剂量。
　　【不良反应】
　　临床试验中观察到的大于10%的不良反应主要为胃肠道反应，包括恶心、腹泻、口腔炎和消化不良等，皮肤干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困难及失眠等［4］。与卡培他宾合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐，掌跖肌触觉不良等。个别患者可出现左心室射血分数下降，间质性肺炎。
　　其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用，即是恶心、呕吐、腹泻等症状，其他还有皮肤方面的红肿、搔痒、疼痛，以及疲倦等。另外还有极少见但是严重的副作用，包括心脏方面以及肺部方面。
　　当病患出现二级(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心脏左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降时，必须停止使用，以避免产生心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低剂量重新用药。与anthracycline类的化疗药品相比，拉帕替尼的心脏毒性为可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并没有一生最多使用量。
　　由于拉帕替尼是以肝脏CYP酵素系统代谢的药物，在使用其他具有诱导或是抑制CYP酵素的药物时，必须要注意剂量的调整。孕妇一般不应该使用拉帕替尼，因为其怀孕毒性分类为D，因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益，否则不建议孕妇或育怀孕者使用。
　　【致癌、致突变及生殖毒性】
　　以中国仓鼠为对象的试验中，未见致癌作用，也未发现导致染色体变异，但具有遗传毒性。大剂量下也未见大鼠的交配能力和生育能力有任何影响。有1例报道，孕妇在妊娠前3月服用拉帕替尼，足月妊娠后产下健康儿［7］。
　　拉帕替尼与卡培他宾合用治疗乳腺癌，效果较好，且对蒽环类抗生素、紫杉烷类及曲妥单抗耐药的患者有效，毒副作用轻微，对于晚期或转移性乳腺癌患者又多了一个治疗药物。
　　【剂量与用法】
　　目前上市的拉帕替尼为250毫克口服锭剂。美国食品药物管理局核准的服方为拉帕替尼与capecitabine合并服用。拉帕替尼的建议剂量为每日服用1250毫克(五锭)，并持续21天为一疗程。Capecitabine口服剂量为每日服用每身体表平方米面积2000毫克的剂量，并持续28天为一疗程。
　　Lapatinib是针对HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制剂,继曲妥珠单抗(赫赛汀)后的第2个乳腺癌分子靶向新药, 针对HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制剂，临床试验显示对过度表达Her2的复发或顽固性炎症性乳癌有效，对乳癌脑转移亦有效。其最新的临床试验成为2006年美国临床肿瘤学会年会最热门的话题。
　　人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差，预后不佳。随着对HER-2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。
　　Lapatinib是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号。
　　相关临床试验：
　　I 期试验：
　　双重EGFR激酶抑制剂Lapatinib可诱导约半数参加I 期研究的晚期难治性实体瘤患者出现部分反应或疾病稳定。药物相对无毒性。
　　研究人员治疗了67例表达ErbB1和/或过表达ErbB2的患者，随机指定他们服用5种剂量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在起始21天的试验期之后，继续进行治疗直到患者出现疾病进展、治疗毒性或退出试验。研究结果发表于2005年8月10日的《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol 2005;23:5305-5313）上。
　　作者指出，药物普遍耐受良好，有44例患者发生了药物相关性不良事件，大多数为1或2级腹泻、皮疹、恶心和疲劳。有5例3级不良事件（腹痛、皮疹、腹泻和胃食管反流病），但无药物相关的4级不良事件或死亡。2例患者中断治疗。在59例评估疾病状况的患者中，4例患者有部分反应，24例病情稳定。每日650至1600 mg 剂量均可观察到临床活性。12例患者接受lapatinib治疗至少6个月，4例1年以上。
　　Ⅱ期试验：EGF103009为lapatinib治疗复发和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期临床试验,34例患者接受lapatinib 1500 mg/d治疗,22例可以评价疗效,17例接受病理活检。结果显示,HER-2 2/3(+)IHC/FISH(+)组11例中8例获临床缓,HER-1(+)/ErbB2(-)组无一例缓解。研究初步说明,lapatinib对HER-2阳性炎性乳腺癌的疗效突出。
　　另一项试验将lapatinib作为乳腺癌患者应用曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗过程中出现脑转移的解救治疗,共入组39例患者,结果显示,尽管进行全身疗效评价时,仅2例获部分缓解(PR),5例稳定(SD)≥16 周,但对20例脑转移患者进行RECIST标准的疗效分析发现,5例患者脑转移瘤体积缩小≥30%,3 例肿瘤体积缩小15%~30%。Lapatinib主要不良反应是腹泻和疲劳。该研究表明,lapatinib能够透过血脑屏障,对HER-2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定。
　　Ⅲ期试验：（2006年ASCO年会报道）一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示，lapatinib联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER-2/neu过表达的晚期乳腺癌患者，随机分为lapatinib联合卡培他滨组和卡培他滨单药组，两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周，联合组脑转移的发生明显减少，两组不良反应发生率相似。研究者认为，lapatinib治疗乳腺癌有潜在的临床价值。另一项Ⅲ期临床试验显示，对于既往标准治疗无效的EGFR过表达晚期肾小细胞癌患者，lapatinib能阻止肿瘤生长，并延长患者的总生存期。
　　新的靶向抗癌治疗药物Tykerb(lapatinib)上市。该药与抗癌药物卡培他滨（Cape-citabine）联合用于治疗晚期HER2阳型乳癌患者。
　　Tykerb是一种新的化学分子实体，属于激酶抑制剂。与已批准上市的人源化单克隆抗体药物曲妥珠单抗（Herceptin）作用机制不同，Tykerb对曾经使用曲妥珠单抗治疗，而且效果不明显的部分HER2阳性乳癌患者有效。
　　支持Tykerb批准的随机临床试验表明：对400名HER2阳性晚期或转移性乳癌妇女试验中，一半患者使用Tykerb+卡培他滨，另一半只使用卡培他滨治疗，前者的治疗效果在统计学上比后者有显著改善，肿瘤应答率较高（24%比14%）。但患者生存率提高的资料尚不成熟。
　　目前已知与Tykerb相关的副作用包括腹泻、恶心、呕吐、皮疹和手足综合征，还包括麻木、麻刺感、红、肿及手足不适。少部分患者有心功能一般性可逆性下降（可以导致呼吸短促）。

发布时间：2009年08月09日
【推荐好友】 　　　　　　　　【发表评论】