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肾癌（200908版）
肾细胞癌起源于肾皮质，在我国泌尿系统肿瘤中占第2位，仅次于膀胱肿瘤，占所有肿瘤的3%左右。近年来在我国甚至全球发病率有上升趋势。肾细胞癌主要的病理类型为透明细胞癌，占75%，其他为非透明细胞癌，包括乳头状癌、嫌色细胞癌和肉瘤样癌等约占25%。
早期肾癌无明显的临床症状，当出现典型的三联征即血尿、疼痛和肿块时多为晚期。而且，20-30%的肾癌患者就诊时已出现不同程度的扩散或转移。根治术后也有20-40%会出现远处转移。肾癌患者一旦出现远处转移，其中位生存仅为6-12个月，5年生存率小于10%。在肾癌的治疗中，早期肾癌首选手术治疗，到目前为止，手术仍然是治愈肿瘤的唯一有效的手段。晚期和转移性肾癌通过传统的化疗方案不能取得满意的疗效，因此近年来分子靶向药物治疗、肿瘤免疫活性细胞输注治疗、基因治疗等迅速发展，使肾癌的治疗进入一个新的时代。以下介绍几种目前常用的治疗方法。
1. 免疫治疗
肾细胞癌根治后，个别远处转移病灶会奇迹般的消失了，尤其是肺部的病灶。这可能是由于肾细胞癌根治术后人体产生了一种免疫反应的结果。因此，免疫治疗曾一度成为晚期肾癌的标准治疗。
临床常用的具有抗肿瘤活性的免疫治疗药物主要有细胞因子白介素2（IL-2）和干扰素α（IFNα）。IL-2是目前世界上唯一经过美国食品和药品监督局许可的用于转移性肾癌治疗的细胞因子，报道的有效率为15%，完全缓解率为7%。国外大剂量的IL-2的用法是600,000-720,000IU/Kg，15分钟静脉输注，每8小时一次，连用5天（共14次），第1天、第15天用，每12周一个疗程。这种治疗可以改善预后，部分达完全缓解的患者可维持无瘤生存达3年以上。但其明显的毒副作用也让大多数患者无法承受，因此国内很少应用。目前研究较多的是在低剂量IL-2的基础上加用其他药物以降低IL-2的副作用同时保证治疗效果。
1）低剂量IL-2和IFNα的联合应用。在“细胞因子工作组”的试验中高剂量IL-2组获得23%反应率，而联合应用组仅有9%反应率，而且高剂量IL-2组反应持续时间和中位生存时间较联合应用组延长。此次研究还发现，对没有接受肾切除、有肝或骨转移的患者，高剂量IL-2对患者预后改善最明显，而对已经接受了肾切除且没有肝、骨转移的患者，两组对患者的预后影响相同。其他两个较大的临床试验NCI试验和法国多中心试验也得到了类似的结果。目前，仍需要更多的试验来证实联合应用的患者选择及有效性。
2）低剂量IL-2和LAK（淋巴因子激活的杀伤细胞）联合应用。仅有一个相关的临床试验，认为两者作用相同，但试验中因技术问题，LAK细胞的应用很困难。
IFN是目前肾癌治疗中常用的细胞因子，有α、β、γ三种类型，具有抗病毒、抗肿瘤生长，干扰癌基因表达等作用，对免疫系统也有作用。低剂量IFN有免疫加强作用，大剂量则有直接抑癌作用。根据900多例的临床总结，缓解率为18.4%，缓解期为6-10月，但完全缓解率仅为1%。美国NCI推荐剂量为每天每平米5-10MU，皮下注射或肌注，每周3次或隔日1次。为提高患者的耐受性，可采用逐渐加量的办法。尽管IFNα单药在肾癌中并没有确切的作用，但由于其独特的免疫调节特性而被多项试验作为联合使用药物，部分化疗和靶向治疗药物联合干扰素的临床试验甚至取得了较好的疗效。
免疫治疗在辅助治疗中的应用目前还没有得到证实，多项随机临床试验表明术后免疫辅助治疗不能延长患者生存。
2.靶向治疗：
肾癌的靶向治疗药物包括舒尼替尼、索拉非尼、Temsirolimus、贝伐单抗等。
1）.索拉非尼（多吉美）：口服的多激酶抑制剂，广谱抗肿瘤作用及抗血管生成作用。用法：400mg，2/日，持续口服至病情进展。在TARGETsIII期临床试验中，索拉非尼被证实对肾细胞癌有明显的生存益处。与安慰剂相比，索拉非尼能明显延长无进展生存期（安慰剂组2.8个月，索拉菲尼组5.6个月），总生存期延长39%，（安慰剂组15.2个月，索拉菲尼组17.8个月），约3/4的患者肿瘤有缩小。需要指出的是，该试验允许安慰剂组患者转到索拉非尼组，所以在生存期上没有统计学差异。索拉非尼主要的毒副作用是无力、腹泻、手足皮肤反应，一般轻到中度。由于索拉非尼在肾癌治疗中的突出表现，2005年12约美国FDA批准该药用于治疗肾细胞癌患者。
2）.舒尼替尼：口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用。用法：50mg，1/日，持续口服至病情进展。在一项III期临床试验中，750例没有经过治疗的透明细胞癌患者随机分为两组，375例用舒尼替尼50mg，1/日治疗，375例用IFNα 900万单位每周3次治疗。结果：舒尼替尼组与干扰素组相比：至疾病进展时间11个月：5个月；总有效率31%：6%。舒尼替尼组明显优于干扰素组。在生活质量上舒尼替尼组也有明显优势。但舒尼替尼组心衰发生率2.6%，用药中应监测新功能和控制高血压，注意甲状腺功能减退的发生。2006年1月舒尼替尼被美国FDA批准用于晚期肾细胞癌的治疗。
3）.Temsirolimus（雷帕霉素）：是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的特异性抑制剂,可与胞浆蛋白FKBP212结合并形成复合物,抑制mTOR 激酶,从而抑制多条细胞信号传导通路,阻断细胞增殖的进程以及新生血管的生成。用法：25 mg，30-60分钟静脉输注，每周1次，直至疾病出现进展或发生不能接受的毒性反应。在一项Ⅲ期临床试验中，626 位晚期肾细胞癌患者被随机分为temsirolimus单独治疗组、干扰素-α单独治疗组和二者联用治疗组。结果：temsirolimus治疗组患者的中位总生存率比干扰素-α治疗组提高49%(10.9 vs 7.3个月)；无进展生存也同样得到明显改善(5.5 vs 3.1个月)。二者联用时的患者总生存率并没有比干扰素-α治疗组明显提高。Temsirolimus主要的毒副作用是乏力、皮疹、贫血、高血糖、高脂血症等，部分患者会有骨髓毒性。欧委会于2007年11月批准该药为晚期肾细胞癌的一线治疗药物，用于那些存在至少3个预知风险因素的患者。这些风险因素包括：初次确诊后已过去不到一年的时间；体能状态评分为60或70；血色素水平低于正常范围的下限；校正的钙水平高于10 mg/dL；乳酸脱氢酶水平超出正常范围1.5倍以上；已转移到一种以上的器官。
4）.贝伐单抗：抗血管生成药物。用法：10mg/kg，每2周1次，静脉输注。在一项临床试验中与IFNα联用与安慰剂+IFNα相比，贝伐单抗组325例，安慰剂组316例，贝伐单抗组明显延长了无进展生存期（10.2个月：5.4个月）。其主要毒副作用为疲劳、乏力。2007年12月被欧盟批准用于晚期肾细胞癌。
3． 化疗
肾透明细胞癌对化疗不敏感，可能与多种耐药蛋白过度表达有关。目前没有化疗药物单用或联合应用被证明在肾透明细胞癌中明确有效。在3635例患者的临床研究中，化疗的有效率仅为6%，而且即使是有效的这部分患者生存也无改善。有人尝试阻断多药耐药通道但并没有提高有效率和生存。健择是近几年用于肾癌的，部分II期临床报道健择联合方案可取得超过15%的有效率，但目前没有更大样本的临床试验来证实。另外，有报道称集合管肿瘤和肉瘤样癌对紫杉醇、吉西他滨、铂类或异环磷酰胺不同的组合方案有一定疗效。
除了上述几种常见的办法外，目前还在进行临床研究的还有肿瘤浸润性淋巴细胞治疗、树突状细胞疫苗治疗、干细胞移植，还有近年来研究的热点单抗G250，以及基因治疗等，随着科学技术的不断发展，相信肾癌的治疗手段会更加丰富，疗效会不断提高。


肾癌的重磅靶向治疗肾癌药物Torisel上市
美国FDA已经批准Torisel（Temsirolimus）中文名: 驮瑞塞尔上市用于治疗进行性肾细胞癌（RCC）。Torisel是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，今年美国7月正式上市。
Torisel常见不良反应有皮疹、疲乏、口腔溃疡、恶心、水肿以及食欲降低等。其它普通实验室异常反应有高血糖、高脂血、肝肾血检值偏高，以及血红细胞、白细胞和血小板数目减少。
肾细胞癌占全部肾肿瘤的85%。美国癌症协会预计今年将有新诊断肾癌51190例，其中40%在诊断时已经是晚期或发展阶段。
Torisel是唯一上市的特异性抑制mTOR激酶的药物，mTOR激酶是调节细胞增值、生长和细胞存活重要的蛋白质。在体外研究中发现，Torisel抑制mTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展。作为上市后安全监测措施，惠氏将提供2套完整的数据，其一已经完成，另一个关于肝细胞毒性的实验即将开始。Torisel也是目前唯一能够显著延长患者生存期的药物。
惠氏为Torisel进行了包括626名患者的III期临床研究，共分为三组。Torisel单独一组，Torisel和alpha干扰素混合组以及alpha干扰素单独一组。结果显示，Torisel比alpha干扰素显著延长患者生存率达49%（10.9个月对7.3个月）；在次级评价指标上，Torisel比alpha干扰素显著延长患者的无进展（病情不进一步恶化）生存期（5.5个月对3.1个月）。Torisel和alpha干扰素组合使用没有显示更好的作用。


肾癌靶向治疗



1 靶向药物的单药应用

索拉非尼

有关索拉非尼的研究热点集中于联合治疗方案，如联合化疗、白介素（IL）-2、IL-21、依维莫司等，其中以索拉非尼联合吉西他滨和卡培他滨一线治疗转移性肾细胞癌（mRCC）的Ⅱ期临床研究（SOGUG-02-06试验）较为引人瞩目。该研究纳入40例mRCC患者，给予索拉非尼（400 mg bid）+卡培他滨+吉西他滨联合治疗，21天为1个疗程，连续6个疗程后，以索拉非尼400 mg bid进行维持治疗。

结果显示，患者的中位无进展生存（PFS）期为10.32个月，总有效率（RR）为47.22%。最常见的3级以上毒性反应是手足皮肤反应（27.8%），其次为疲乏无力（16.7%）和中性粒细胞减少（13.9%）。该临床研究的初步结果优于先前的吉西他滨和卡培他滨治疗肾细胞癌（RCC）的结果（PFS 5~8个月，RR 8%~16%）及索拉非尼单药治疗的结果（PFS 6~8个月，RR 5%~24%）。

舒尼替尼

有关舒尼替尼的研究主要集中于疗效相关因素研究。美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的一项国际Ⅲ期临床研究分析了与接受舒尼替尼治疗者总生存（OS）相关的预后因素。

其多变量分析结果显示，血钙浓度较低（P<0.0001）、诊断至治疗间隔≥1年（P=0.0005）、乳酸脱氢酶水平较低（P=0.0008）、血红蛋白浓度较高（P=0.0013）、ECOG行为状态（PS）评分为0（P=0.0021）、无骨转移（P=0.0251）的患者，其OS期较长。此外，韩国学者的研究结果也证实了舒尼替尼治疗mRCC的临床疗效与种族无关。

贝伐单抗联合IFN-α

贝伐单抗联合IFN-α一线治疗RCC的作用已被两项大型的Ⅲ期临床试验所证实，近期又公布了欧洲AVOREN研究的最终结果。该研究纳入649例转移或无法切除的复发肾细胞癌患者，将其随机分为两组，分别给予IFN（900 MIU 1周2次）+贝伐单抗（10 mg/kg 2周1次）或安慰剂治疗。

结果显示，联合治疗组的PFS显著长于对照组（10.2个月对5.5个月，P=0.0001），两组客观RR分别为 31%和12%，OS分别为22.9个月和20.6个月。疾病进展后两组接受二线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗者的OS分别为38.6个月和 33.2个月。

上述结果也在美国CALJB 90206研究中得到证实。该研究纳入732例晚期肾细胞癌患者，分别接受贝伐单抗联合IFN或IFN单药治疗，联合治疗组和单药治疗组的PFS分别为8.5个月和5.2个月，OS分别为18.3个月和17.4个月。分层分析显示，两组MSKCC评分为低危的患者OS分别为32.5个月和33.5个月，中危患者为17.7个月和16.1个月，高危患者为8.4个月和4.9个月。贝伐单抗联合IFN-α显著改善了RR和PFS，且OS有延长趋势，但未达到统计学差异。

上述两项临床研究的PFS（10.2个月与8.5个月）之所以存在差异，是因为前一试验是双盲、随机试验，而后者是开放、合作试验。此外在美国由于受舒尼替尼和索拉非尼二线治疗的影响，CALGB 90206试验中的很多患者提前终止了IFN治疗，且该试验还包括肾癌原发灶未切除、非透明细胞癌和蛋白尿的患者。总之，上述两项研究的结果表明，贝伐单抗联合IFN仍是目前mRCC的一线治疗方案。

依维莫司

依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，近期已被《美国国立综合癌症网路（NCCN）肾癌临床实践指南》推荐作为血管内皮细胞生长因子（VEGF）/ TKI失败后的二线治疗药物，舒尼替尼、索拉非尼和贝伐单抗治疗无效的患者都可以换用依维莫司。国外一项多中心Ⅲ期试验共纳入410例患者，按2：1的比例随机分为口服依维莫司（10 mg qd，28天为1疗程）+最佳支持治疗（BSC）组或安慰剂+BSC组。

结果显示，治疗组部分缓解（PR）者为3例（1%），疾病稳定（SD）者为171例（63%），而安慰剂组无PR，SD者为44例（32%），两组的临床获益率分别为64%和32%，治疗组显著延长了中位PFS（4.0个月对1.9个月）。不良反应主要为血液学毒性及生化异常、黏膜炎和疲乏等。

阿西替尼

一项Ⅱ期临床研究评价了以抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2、3的阿西替尼作为二线治疗肾细胞癌的有效性。该研究纳入58例既往经细胞因子、索拉非尼及舒尼替尼治疗失败的患者，给予阿西替尼治疗。结果显示，RR为22.4%，中位PFS为7.1个月。其Ⅲ期临床研究正在进行中。

Pazopanib

Pazopanib是一种口服的多激酶抑制剂及抗血管生成的小分子靶向药物，该药在Ⅲ期双盲临床研究中取得了与舒尼替尼相媲美的疗效。

这项研究共纳入435例患者（203例为细胞因子治疗失败的患者），其中290例接受pazopanib治疗，145例接受安慰剂治疗。

结果显示，Pazopanib治疗组的RR为30%，PFS显著长于对照组（9.2个月对4.2个月，P<0.00001），不良反应主要是高血压（40%）、腹泻（52%）等，患者耐受性良好。OS数据尚待进一步的随访。

AV-951和Bay 73-4506

另外两种新药——AV-951、Bay 73-4506在mRCC患者的一线治疗中有较好的疗效。AV-951是VEGFR 1、2、3激酶抑制剂，在一项纳入272例mRCC患者的研究中，RR为27.2%，疾病控制率为88%，最常见的不良反应为高血压（42%）。

Bay 73-4506是另一种多激酶抑制剂（包括VEGFR、KIT、RET、FGFR、PDGFR、RAF、p38MAPK等），其一线治疗mRCC的Ⅱ期研究共纳入49例患者，在33例可评价疗效的患者中，PR为27%，SD为 42%。两项研究的PFS及OS均待进一步的随访。

Perifosine和ABT-869

对于TKI或抗VEGF治疗失败的患者，给予perifosine、ABT-869等新药治疗取得了令人鼓舞的结果。

Perifosine主要抑制AKT、MAPK和JNK，其Ⅱ期临床研究纳入一线VEGFR抑制剂治疗失败的46例mRCC患者（透明细胞癌37例），其中44例可评价疗效。结果显示，PR为5%，SD（稳定＞12周）为43%。该研究的重要意义在于，对于VEGFR及mTOR治疗失败的患者，目前仍有7/14例在接受perifosine治疗。

ABT-869是一种口服VEGF及血小板源性生长因子受体（PDGFR）激酶抑制剂，一项纳入53例舒尼替尼治疗失败的患者的研究显示，接受ABT-869治疗后PR为18.1%，SD为54.5%，中位至疾病进展时间为4.9个月。GSK 1363089是一种小分子MET和VEGFR2抑制剂，在一项Ⅱ期临床研究中也显示了较好的疗效。

2 靶向药物的联合使用

靶向药物的治疗靶点各不相同，强强联合能否取得1+1>2的效果呢？此次美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的研究结果令人振奋，TKI或抗VEGF药物与mTOR抑制剂联合均取得了较好的疗效，且毒性反应在可耐受范围。

贝伐单抗联合西罗莫司（贝伐单抗10 mg/kg，每2周1次，西罗莫司25 mg，1周1次）治疗35例mRCC患者中，25例可评价疗效，PR为16%，SD为72%，在TKI治疗失败的患者中，临床获益率仍有88%，进一步的生存数据将在近期揭晓。

在RAD-001（剂量分为两组，分别为2.5 mg及5 mg）联合索拉非尼治疗15例mRCC患者的Ⅰ期临床研究中，13例可评价疗效，3例PR，6例SD。一项Ⅱ期5 mg剂量水平的联合用药研究即将进行。

此外，格普塔（Gupta）报告，三药联合方案治疗肾功能不全的mRCC患者安全有效。舒尼替尼、贝伐单抗、西罗莫司或RAD-001治疗51例mRCC患者，其中19例存在肾功能不全的患者耐受性良好，但高血压的持续时间较长。

尽管肾癌靶向治疗取得了一些新进展，但如何合理利用有限资源，使患者最大程度获益，尚依赖于医患间的不懈沟通及临床医生的综合判断和整合思考，更依赖于科研的不断深入。

发布时间：2009年08月09日
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