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淋巴瘤(200908版）
淋巴瘤是起源于淋巴造血组织的恶性肿瘤，在我国常见恶性肿瘤中占第8位。根据病理不同分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类。霍奇金淋巴瘤的治疗效果比非霍奇金今好，治愈率更高。两者在病理和细胞来源、生物学行为、治疗等方面都有很多的不同，本章将分别阐述。
一、 霍奇金淋巴瘤（HL）
霍奇金淋巴瘤是最早被认识到可治愈的肿瘤之一，目前常用病理分类是1994年的REAL分类和2001年的WHO分类，都是将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型和经典型，经典型HL又分为混合细胞型、结节硬化型、淋巴细胞消减型和富含淋巴细胞的经典型四类，研究表明，结节性淋巴细胞为主型与经典型在病理和临床上都有很大的不同。
霍奇金淋巴瘤是治疗效果最好的肿瘤，放射治疗和联合化疗可以使80%的患者获得长期无病生存，而且多年来治疗的发展已经形成了很成熟的治疗模式。但对大量生存患者的长期随访结果表明，放化疗的远期并发症成为患者死亡或生活质量下降的重要原因。因此目前治疗研究的方向是在保证效果的同时，尽量减少放疗剂量、缩小照射范围、探索新的化疗药物。
霍奇金淋巴瘤的分期和预后因素对于决定如何治疗非常重要。霍奇金淋巴瘤的分期采用1994年的Ann-arbor分期，多年来在临床上广泛应用，主要分期依据是肿瘤侵犯淋巴结区个数、是否位于横隔同侧、是否有结外器官的弥漫侵犯等。欧洲癌症研究和治疗组织将年龄超过49岁、纵膈肿块>胸腔横径的1/3、病变受累超过3个区域、ESR>50mm(第一小时末)作为不良预后因素。根据分期和预后因素不同，将霍奇金淋巴瘤分为早期预后良好、早期预后不良和晚期给予不同治疗。
许多年来，ABVD方案（阿霉素、博来霉素、长春碱类、达卡巴嗪）一直是霍奇金淋巴瘤治疗的标准方案，由于这个方案中的阿霉素有心脏毒性，博来霉素有肺部毒性，许多学者一直在寻求其他更有效、副作用更少的方案，但至今经多个临床试验证明，没有其他方案能够超越ABVD方案而成为标准方案。对于不同分期和不同预后的患者而言，治疗的选择在于是否可单用放疗、是否在化疗的基础上加用放疗，以及在什么时机行放射治疗。
早期预后良好患者的治疗：扩大野放射治疗曾经是该组患者的标准治疗，但近些年随着化疗药物的出现，ABVD方案 2-4个周期+20或30Gy受累野放疗能够取得更好的疗效、生存期和更少的并发症，因此成为普遍接受的治疗方案。
早期预后不良患者的治疗：对于该组患者，放化疗联合是公认的治疗模式，一般是ABVD 4个周期后行受累野的放疗（30Gy），目前还有Stanford V方案和BEACOPP剂量爬坡方案在研究中。
晚期HL的治疗：目前的标准方案仍然是ABVD方案，无疾病进展生存率47%，总生存率59%，因此结果并不令人满意。对于复发的患者，可考虑BEACOPP爬坡方案或在挽救化疗后给予自体干细胞移植，研究表明，大剂量化疗后行干细胞移植可改善复发患者的无失败存活率，但不能改善总生存。
二、 非霍奇金淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤根据细胞来源分为T细胞型、B细胞型、NK/T细胞型；其中B细胞型预后好，NK/T细胞型预后最差；根据生物学行为分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤。惰性淋巴瘤生长缓慢，滤泡性淋巴瘤是其中一大类亚型。侵袭性淋巴瘤最常见的亚型是弥漫大B细胞淋巴瘤、占所有淋巴瘤亚型的40-50%。
T、NK/T细胞淋巴瘤的治疗：由于T和NK/T细胞来源的淋巴瘤预后较差，目前没有标准的化疗方案可供选择，NCCN指南首先建议尽可能进入临床试验，否则可选择B细胞淋巴瘤的化疗方案。皮肤T细胞淋巴瘤属惰性行为，早期可选择皮肤局部治疗，晚期可考虑全身化疗，可以进入临床试验，或选择B细胞淋巴瘤方案。
B细胞淋巴瘤：预后相对好，在治疗上，惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤有不同的化疗选择。
惰性淋巴瘤：常见类型为滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤，目前没有化疗方案能够全面改善患者的总生存和无进展生存，因此当治疗的并发症高于患者受益时，有人主张观察和等待治疗。以烷化剂为基础的化疗方案（CHOP方案：环磷酰胺+阿霉素+长春碱类+强的松、CVP方案：环磷酰胺+长春碱类+强的松）曾经是惰性淋巴瘤的标准一线治疗方案，但很难达到治愈。20世纪90年代初期，纽约大学为中心的多中心研究首先完成了福达拉滨单药治疗淋巴瘤的有效性研究，取得了较好的结果，尤其是对惰性淋巴瘤效果好。之后福达拉滨为基础的联合化疗方案开始用于临床。目前较常用的方案为福达拉滨+环磷酰胺（+地塞米松）、福达拉滨+米托蒽醌（+地塞米松），据多个临床试验表明，福达拉滨联合方案较CVP、CHOP方案有更好的有效率和无进展生存期，目前已成为滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤标准一线方案。福达拉滨主要的副作用是骨髓毒性和感染，尤其是与激素同时应用时感染机率增加。
利妥昔单抗，商品名美罗华，是针对CD20的免疫治疗药物，是第一个由美国FDA批准用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体。多项临床试验表明，在化疗的基础上加用利妥昔单抗免疫治疗，能明显提高化疗的有效性和总生存期。由于滤泡淋巴瘤患者对初次化疗反应虽好，但无法避免复发和进展的自然病程。研究表明，即使一线方案使用了利妥昔单抗，继续使用利妥昔单抗维持治疗仍有可能有效延长滤泡淋巴瘤患者的无病生存时间，从而改善患者的生活质量。
侵袭性淋巴瘤：CHOP方案自1970年用于侵袭性淋巴瘤后，明显改变了这部分患者的治疗方法和预后。CHOP方案是由环磷酰胺、阿霉素（或表阿霉素）、长春碱类、激素四种药物组成，近30年来一直是侵袭性淋巴瘤主要化疗方案。为追求更好的疗效，曾有许多试验在CHOP基础上做些改变，比较重要的临床试验有CHOP14 vs CHOP21、CHOEP vs CHOP、6CHOP vs 8CHOP、R-CHOP vs CHOP。CHOP14是每14天为CHOP方案化疗的1个疗程，实际上是将化疗的密度增加了。CHOEP是在CHOP的基础上再加VP16治疗，是增加了联合化疗药物的数量。689例>61岁的新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤的老年人参加了德国的这项临床试验，结果表明CHOP14、CHOP21、CHOEP14、CHOEP21四组患者有效率分别为76.1%、60.1%、71.6%、70%，5年生存率分别为53.3%、40.6%、49.8%、45.8%，毒性死亡率分别为2.9%、3.4%、7.7%、5.3%。此项试验说明，CHOP14效果比CHO21好，加用VP16并能使疗效更好，而毒性明显增加。在此项试验后，欧洲国家将CHOP14作为老年弥漫大B细胞淋巴瘤的标准治疗。
和治疗惰性淋巴瘤一样，利妥昔单抗（R）在侵袭性淋巴瘤治疗中也开创了治疗的新纪元。有关利妥昔单抗在弥漫大B细胞淋巴瘤中应用的共4个重要临床试验：MInT、GELA、RICOVER-60、USE4494。其中MinT接收的是<60岁患者，其他三个临床试验接收的是>60岁的老年患者。四个临床试验一致表明，在CHOP基础上联合应用利妥昔单抗，能够明显提高有效率和总生存。另外，RICOVER-60试验还比较了6个疗程与8个疗程化疗的差别，结论是8个疗程CHOP14优于6个疗程CHO14，但如果联合了利妥昔单抗，则8次利妥昔单抗+6个疗程CHOP14与8个疗程R-CHO14相当。此项试验也奠定了利妥昔单抗8次+6个CHOP14化疗的标准治疗。由于在国内使用中，CHOP14的副反应相对较大，因此国内仍然使用CHO21的方案。在USE4494试验中，比较了R-CHOP治疗后继续利妥昔单抗维持治疗和不用利妥昔单抗维持治疗，结果表明，如果已经试用了利妥昔单抗，则不需维持治疗，如果之前没有使用，则维持治疗可取得相同的效果。
在侵袭性淋巴瘤中，Burlitt淋巴瘤Burkitt样淋巴瘤是侵袭性较强的，CHOP方案疗效差，一般选用大剂量环磷酰胺、中剂量甲胺蝶呤、阿糖胞苷为主化疗方案。
尽管近年来淋巴瘤的治疗取得了很大的进展，但大多数患者仍然无法治愈。复发和难治性淋巴瘤成为治疗的难点。所谓复发是指初次化疗获得完全缓解3月后复发。难治指诱导方案化疗失败或缓解早期（3月内）进展或反复化疗均未能获得完全缓解。复发后，超过50%的患者对传统化疗方案仍然敏感，但不到10%患者二线化疗能够延长生存期。目前对于复发或难治患者一般采用以下三种治疗方案：传统化疗方案的大剂量化疗、放疗和自体干细胞移植或同种异体干细胞移植。1986年报道了400例复发NHL，用各种挽救方案治疗，仅3%在2年内得到持续的完全缓解。目前常用二线化疗方案为：DHAP（顺铂+阿糖胞苷+地塞米松）、ICE（异环磷酰胺+卡铂+VP-16）、EPOCH(VP-16+阿霉素+长春新碱+环磷酰胺+强的松)、ESHAP（顺铂+VP-16+阿糖胞苷+甲基强的松龙）、MINE（异环磷酰胺+美斯纳+米托蒽醌+VP-16），国内外报道上述方案有效率20-80%，CR率20-30%。吉西他滨最早用于实体瘤的化疗，但近几年用于淋巴瘤的治疗后取得了令人鼓舞的疗效，有效率国外报道50-70%，我国报道有效率达70%以上。2009年NCCN又将吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）做为淋巴瘤二线选择方案之一。
淋巴瘤的病理分类很多，上面所说的治疗只用于少数常见类型。而对于T细胞淋巴瘤、高侵袭性淋巴瘤，目前的治疗还是非常不够的。现在还有许多免疫治疗和靶向治疗在临床试验中，希望在不久的将来能有新的突破。


淋巴瘤靶向治疗
利妥昔单抗治疗DLBCL的应用进展

在6月12日的美罗华研讨会上，Coiffier教授指出，利妥昔单抗（美罗华）的应用使更多弥漫大B细胞性淋巴瘤（DLBCL）患者获得治愈，RICOVER-60研究结果提示，8个疗程利妥昔单抗联合6个疗程双周CHOP方案可能是患者较易接受的治疗选择。R-CHOP的应用消除了non-GCB免疫表型、Bcl-2过表达和p53表达这3个预后不良因素的影响。剂量密度双周CHOP联合12次利妥昔单抗治疗可能将进一步改善患者的转归。剂量密度双周R-CHOP治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中。另外，贝伐单抗联合R-CHOP方案（RA-CHOP）也可能延长患者的生存。


在DLBCL教育会上，Salles教授强调，自2000年以来，利妥昔单抗的应用是恶性淋巴瘤治疗领域的主要进展。在讨论低风险、高风险的年轻和年老患者如何优化利妥昔单抗为基础的治疗策略时，Salles教授列举了GELA的研究数据，认为即使治疗75~80岁的患者，R-CHOP方案较CHOP方案仍有改善生存的优势。此外，Salles教授提醒参会者应该关注正在进行的NHL-13研究，这项关于利妥昔单抗维持治疗DLBCL的研究将可能为我们带来新的重要结果。

利妥昔单抗是否改变惰性淋巴瘤的现状

Keating教授和其他成员在本届会上就惰性淋巴瘤的治疗现状是否因利妥昔单抗而改变展开讨论。CLL-8研究的阳性结果已广为人知，MD Anderson癌症研究中心的结果也显示，利妥昔单抗可延长滤泡性淋巴瘤患者的总生存和无疾病进展生存。Keating教授把这两项研究的数据进行了汇总分析，并讨论了以利妥昔单抗为基础的其他联合用药。Keating教授指出，应该使用完全缓解、消除微小残留病灶以及提高完全缓解率等指标来评价滤泡性淋巴瘤缓解率和总生存率。

Sehn博士认为，利妥昔单抗的诱导和维持治疗延长了惰性淋巴瘤患者的总生存，从而改变了患者的转归。她提及，加拿大哥伦比亚大学推荐利妥昔单抗诱导和维持治疗用于初治或复发的NHL患者。利妥昔单抗作为维持治疗可明显延长缓解期和总生存。利妥昔单抗90分钟的快速输注在诱导和维持治疗中的运用是安全的，患者的耐受性良好。

利妥昔单抗治疗复发性惰性淋巴瘤

Dreyling教授强调，对于反复治疗的复发性滤泡性淋巴瘤（FL）患者，应用利妥昔单抗仍然有效。一项研究显示，重新应用利妥昔单抗治疗有效的复发性FL患者的中位进展时间为17.8个月。另有研究显示，利妥昔单抗联合化疗用于FL患者的二线治疗比一线治疗的完全缓解率和肿瘤进展时间均有提高。在EORTC 20981 Ⅲ期临床研究中，对分别采用R-CHOP三周方案或CHOP三周方案治疗最多6个疗程就达到PR或CR的患者随机给予利妥昔单抗维持治疗和观察。结果显示，R-CHOP治疗组较CHOP治疗组的肿瘤无进展生存期和总生存期均有延长。GLSG研究比较了R-FCM与FCM用于治疗复发性惰性淋巴瘤的疗效。结果显示，R-FCM组（无论是否曾用利妥昔单抗）的肿瘤缓解率和无进展生存期均较高。Dreyling教授还引用了一项Meta研究，以证明利妥昔单抗维持治疗对改善FL患者的总生存有益。

利妥昔单抗耐药淋巴瘤的治疗

在不久前的国际淋巴瘤会议（ICML）上，与会专家曾讨论过“利妥昔单抗耐药淋巴瘤”的议题，本届EHA年会对该议题再次展开讨论。其中Bertrand Coiffier教授、Myron Czuczman教授和Stephan Stilgenbauer教授对该议题阐述了各自的观点。

有学者指出，30%~50%的滤泡性淋巴瘤患者对利妥昔单抗耐药。理由是，利妥昔单抗联合化疗一线诱导治疗的有效率为80%~90%，而耐药患者占10%~20%；维持治疗开始后的2.5年内，有20%~30%的患者会发生疾病进展。大会主席Hagenbeek教授提出质疑，假设1例FL患者在接受8个疗程R-CVP方案治疗后的3个月内出现疾病进展，临床医生应该如何应对。Coiffier教授解释，患者对R-CVP耐药并不意味对利妥昔单抗耐药，因此仍可以考虑它与其他方案的联合应用。

利妥昔单抗治疗CLL

6月13日，在CLL议题讨论会上，CLL-8研究阳性结果再次被提及，引起与会者的浓厚兴趣。在CLL强化治疗的讨论环节中，Stilgenbauer教授就关于一线强化治疗时提到：“一线密集治疗目的是延长总生存，最终治愈我们的患者。高完全缓解率和MRD表达阴性可预测患者总生存和无疾病进展生存的延长。”MRD表达状况是可以通过现代免疫组化方法进行检测的。对利妥昔单抗耐药问题，他提出：“FCR方案难以治疗原发耐药的患者，虽然这部分患者只占5%-7%，但他们对苯丁酸氮芥也会耐药。”而Montserrat教授坚持认为CLL的治疗目的是改善生活质量和延长无疾病进展生存，MRD阴性表达对他来说是一个随意性概念。

恶性淋巴瘤治疗新药研发

近年来，随着对恶性淋巴瘤生物学本质研究的深入，研究者发现了许多淋巴瘤治疗相关的靶点、通路，也相应地研制出了许多针对相应靶点和通路的药物。在本届年会上，Andreas Younes教授简单地回顾了一下在NHL早期病变阶段有意义的靶点药物，包括：（1）组蛋白去乙酰化酶抑制剂，MGCD103、Zolinza；（2）mTOR抑制剂，Temsirolimus、Everolimus、HSP-90抑制剂17AAG；（3）SYK抑制剂，R788；（4）微环境调节物，雷利度胺；（5）新的抑制剂，CMC-544 （anti-CD22）、SAR-3419 （anti-CD19）、SGN-35 （anti-CD30）；（6）双特异性T细胞应答剂（Engager）。其还认为，这些药物将来可能成为联合用药的重要组成部分。

组蛋白去乙酰酶抑制剂
美国FDA今天批准Zolinza（通用名：vorinostat）胶囊用于治疗一种皮肤癌——皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL），用在当该病持续、恶化或在用其他药治疗期间或之后复发之时。
Zolinza是作为FDA的罕见病药品项目被批准的，FDA的罕见病药品项目给一些公司提供了资金激励，旨在开发用于每年影响少于20万美国人的疾病的药品。美国每年大约100万人中有3个人被诊断患有CTCL。大部分患有CTCL的人是男性，平均年龄50岁。
“这个批准是现代研究的益处另一个例子，现代研究关注给处方者提供对所有类型的癌症都安全有效的疗法，包括那些影响相对较少患者的癌症，”FDA的CDER主任Steven Galson医学博士称。
Zolinza的安全性和有效性证据是在对107位CTCL患者的两项临床试验中获得的，他们在用其他药治疗疾病又复发之后使用了Zolinza。接受Zonlinza的患者30%有响应，并且平均持续168天，这个响应的定义是通过皮肤损伤得分的改善来衡量的。最常见的严重不良事件是肺栓塞(肺部的血液凝块)、脱水、贫血、深部静脉血栓。最常见的不良事件是胃肠症状(包括腹泻、恶心、厌食、呕吐、便秘)；疲劳；畏寒；味觉异常。
Zolinza未在孕妇中做过临床研究，但是动物试验表明该药如果在怀孕期间使用可能造成胎儿伤害。
Zolinza是由加拿大安大略省的Mississauga市的Pantheon公司为美国新泽西州Whitehouse Station的Merck公司生产的。

发布时间：2009年08月09日
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