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| 以科学研究和多学科策略推进胃肠肿瘤治疗 | |
| 图 肝转移是胰腺神经内分泌肿瘤的常见转移途径 胃肠道间质瘤（GIST）： 高核分裂相、肿瘤大小及小肠原发为影响术后复发的危险因素；对新型靶向治疗药物的探索仍在进行中 神经内分泌肿瘤（NET）： 已有多种靶向治疗药物尝试用于NET治疗，但相关疗效预测标志物及预后标志物的研究仍待进一步开展 胃肠道间质瘤 新型靶向热休克蛋白药物作用仍待研究 曾成功主持舒尼替尼用于伊马替尼耐药后GIST治疗临床研究的杰梅特里（Demetri）医师，未能在另一靶向治疗药物的研究中再现“辉煌”。针对IPI-504，一种新型热休克蛋白（HSP）90分子伴侣抑制剂在至少两种酪氨酸激酶抑制剂治疗进展后GIST中的应用，在2010年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会（ASCO-GICS）上公布的首项安慰剂对照Ⅲ期研究，因试验组出现4例药物相关死亡而“半途而废”，患者不能很好地耐受IPI-504在该研究中的剂量和方案（400 mg/m2，30分钟静脉输注、每周2次、共2周，休息1周，3周为1个周期）。 Z9001研究更新术后复发危险因素分析结果 发表于2009年《柳叶刀》杂志（Lancet）的一项名为ACOSOC Z9001的研究结果显示，伊马替尼用于GIST术后辅助治疗可显著延长无复发生存（RFS）期。这项Ⅲ期临床研究共入组713例患者，肿瘤直径均>3 cm且免疫组化（IHC）染色呈KIT蛋白阳性。这些患者被随机分为伊马替尼辅助治疗组和安慰剂组。安慰剂组发生肿瘤复发者，可交叉到伊马替尼组；而伊马替尼组患者若在服药期间复发，则增量至800 mg/d，若在停药后复发，则重新开始400 mg/d的治疗。 经独立数据监查委员会统计，该研究因伊马替尼组优势明显而得以提前终止。中位19.7个月的随访结果显示，伊马替尼组有30例（8%）复发，而安慰剂组有70例（20%）复发或死亡。与安慰剂相比，伊马替尼辅助治疗可显著延长RFS期，两组的1年RFS率分别为98%和83%（P<0.0001）。 尽管优势明显，但该文章并未就哪些GIST患者可能从伊马替尼辅助治疗中获益给出答案。在本次会议上，该研究更新了有关GIST术后复发的风险因素评估结果。 对620例具有完整病理学资料的患者数据的分析显示，核分裂相≥5％者占37％，肿瘤<5 cm、5～10 cm及>10 cm者的比例分别为41%、34%和25%，肿瘤原发部位分别为胃（62%）、小肠（31%）、直肠（1%）、其他（6%）。小于58岁的患者多伴小肠原发（P<0.01）及高核分裂相（P<0.05）。肿瘤直径≥5 cm者多伴有高核分裂相（P<0.0001）。 经中位20个月的随访，伊马替尼组与对照组的总体2年RFS率分别为91%和74%。多因素分析结果显示，高核分裂相（P<0.0001）、肿瘤大小（P<0.0001）及小肠原发性GIST（P=0.02）为影响RFS的危险因素。Miettinen风险评分为低、中、高的患者比例分别为45%、24%和31%，伊马替尼组和安慰剂组上述3类评分患者的2年RFS率分别为98%和98%（P＝0.92）、98%和76%（P＝0.05）、77%和41%（P<0.0001）。 评述—— ACOSOC Z9001研究更新后的结果对研究进行了进一步的充实，但也有部分因素受到了诟病，主要包括以下几方面。 ①当2002年进行方案设计时，因对GIST生物学特性的认识远不如目前，仅以切除肿瘤的大小作为入组标准，忽略了肿瘤的核分裂相；②辅助治疗维持时间：鉴于转移性GIST一旦中断伊马替尼治疗，肿瘤可能很快进展，且有文献报道，在接受辅助治疗的患者中，亦有部分患者因中断服药而导致肿瘤复发，故对GIST术后辅助治疗究竟应持续多长时间尚存争议；③未能就KIT基因外显子突变与RFS关系给出数据；④术后辅助治疗究竟是增加了治愈患者数量，还是仅延缓了疾病进展时间？如为后者，则有必要确定伊马替尼用于术后辅助治疗是否诱导伊马替尼耐药、筛选耐药亚克隆及耐药出现时间；⑤术中肿瘤有无破裂出血或坏死亦为临床考虑使用辅助治疗的参考指标。 神经内分泌肿瘤 舒尼替尼研究更新 继2009年世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）后，在本届ASCO-GICS上，法国学者报告了这一随机、双盲多中心Ⅲ期研究的更新结果（详见B4版）。 NET肝转移的治疗 美国约翰斯·霍普金斯大学的梅奥（Mayo）医师报告了多中心汇总的消化道NET肝转移的外科手术治疗结果。共301例NET肝转移患者入组，235例（78%）接受了肝转移灶切除术，10例（3%）接受了射频消融治疗，56例（19%）为手术联合射频消融治疗。结果显示，3年、5年、10年总生存（OS）率分别为82%、73%和54%；在R0/R1组中，66%患者复发，中位复发时间为25个月。与术后复发相关的风险因素包括分化差、切缘R2、无功能性NET和原发灶不明NET。该研究提示，手术切除可为NET肝转移患者带来明显的生存益处，但复发率仍较高，高级别肿瘤、非功能性NET转移的患者从手术切除中获益最小。 依维莫司为基础方案用于NET的尝试 2009年末，美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心研究者报告了口服哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂依维莫司用于化疗失败后进展期胰腺NET治疗的多中心研究结果：依维莫司组和依维莫司＋奥曲肽组的总有效率（ORR）分别为9.6%和4.4%，无进展生存（PFS）期分别为9.7个月和16.7个月。 美国学者在本次会议上还报告了联合应用替莫唑胺（TMZ）及其联合依维莫司（5 mg/d或10 mg/d）用于27例进展期胰腺NET的Ⅰ/Ⅱ期研究结果。在Ⅰ期研究阶段，仅在5 mg/d剂量组观察到1例发生了剂量限制性毒性。在22例可评估患者中，部分缓解7例、疾病稳定13例、疾病进展2例。另一项探讨依维莫司联合生长抑素类药物pasireotide治疗胰腺NET的Ⅰ期研究亦验证了该方案的安全性，但以依维莫司为基础的联合治疗策略的疗效评估仍待进一步扩大样本研究。 评述—— 2009年WCGIC曾提出NET分类治疗策略。对于有功能型NET，可采用肿瘤减负荷术，或辅以生长抑素类药物，或根据其神经内分泌特征辅以相应药物，如分别采用质子泵抑制剂（PPI）和二氮嗪处理胃泌素瘤或胰岛细胞瘤。对于无功能型NET，对低分化者施以依托泊苷联合顺铂的化疗，而对高分化者可考虑靶向治疗。在本次会议上，靶向治疗NET的摘要数明显增加，尤以舒尼替尼的Ⅲ期临床研究结果令人鼓舞，而mTOR抑制剂依维莫司等亦在Ⅱ期临床研究中显示了良好的前景。 就笔者而言，胰腺NET领域的热点问题包括以下几方面。①靶向药物用于胰腺NET治疗可否再现其在GIST中的显著疗效，哪种靶向药物能担当推动NET治疗之大任？让我们拭目以待。②胰腺NET疗效预测标志物的研究：胰腺NET来源分散，代表性的神经内分泌激素亦较混杂，其预后判断标志物、针对各靶点的分子靶向药物的疗效预测标志物等，迄今尚不是十分明确。在依维莫司相关研究中，以嗜铬素A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）作为疗效监测标志物，对于既往CgA升高的患者，早期CgA较基线下降＞50％或已降至正常者，其PFS期明显延长（13.3个月对7.5个月，P＝0.0004）。同样，对于既往NSE升高者，早期NSE较基线下降＞50％或已降至正常者，其中位PFS期亦获明显延长（8.6个月对2.9个月，P=0.00008）。③疗效判断标准：从胰腺NET以往化疗情况和现有的临床数据看，现有的RECIST标准较难准确反映靶向治疗的疗效，如在上述舒尼替尼Ⅲ期临床研究中，治疗组的ORR仅9.3％，而在依维莫司Ⅱ期临床研究中，依维莫司单药组的ORR亦仅9.6%。可见，尽管生存时间是肿瘤治疗的金标准，但探索疗效预测标志物及评估标准实属必要。④对靶向治疗联合其他治疗策略（如生长抑素类药物）的尝试：体外研究表明，依维莫司可上调胰岛素样生长因子（IGF）-1表达，并可能导致耐药，而生长抑素类药物则可下调IGF-1水平，两者合用可产生协同作用。 发布时间：2010年03月21日 |
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