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| 乳腺癌治疗新谈201004 | |
| 圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）是享誉全球的乳腺癌盛会。每年，来自全球80余个国家和地区的专家、学者汇聚在具有浓郁西班牙风情的小城圣安东尼奥，报告和听取该年度乳腺癌基础研究、转化性研究和临床研究的成果。大会为研究者、健康专家和关注乳腺癌防治事业的人们提供了一个交流和互动的平台。 2009年，乳腺癌治疗的热点聚焦于靶向治疗和个体化治疗，在各大高影响因子期刊和圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上，很多新兴的研究结果赫一时。笔者在此将2009年于SABCS会上报告的和在期刊上发表的乳腺癌治疗领域和基础研究领域的重大成果作一次梳理，总结起来有三点：①经典化疗和内分泌治疗的地位不可撼动；②靶向治疗和个体化治疗是今后的研究方向；③基因和生物标志物的研究是个体化治疗的基础。 抗HER-2靶向治疗 辅助治疗 美国学者斯拉蒙（Slamon）进行的BCIRG 006Ⅲ期临床研究证实，对于人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性的患者，多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗（AC→TH）1年和多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）治疗两种方案，在改善患者总生存（OS）和无病生存（DFS）上无显著差别。 Slamon还发现，对于患者中拓扑异构酶Ⅱα（TOP2A）过表达者，AC治疗可增加其获益，而在非蒽环类药物治疗方案中，曲妥珠单抗亦可使获益增加，这就避免了由于使用蒽环类药物而导致的远期毒性反应（充血性心力衰竭或急性白血病）。 这项研究证明了TCH和AC→TH的疗效相似，患者可以不使用蒽环类治疗。亚组分析显示，在阳性淋巴结≥4个的患者中，两种方案的DFS延长无显著区别，但对此结果应谨慎解读。 进行时 美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）正考虑进行一项临床试验，探索对于HER-2正常[HER-2 normal，即免疫组化（IHC）检测为0、1+，或IHC2+但荧光染色体原位杂交（FISH）阴性]的患者，曲妥珠单抗治疗是否有效。 小肿瘤 对于肿瘤＜1 cm、HER-2阳性、淋巴结阴性的患者，辅助治疗应该如何进行也是一个讨论的热点。美国学者伯斯坦（Burstein）分析了FinHer试验进一步随访的结果后认为，化疗联合9周曲妥珠单抗的疗效并不劣于经典的化疗联合1年曲妥珠单抗治疗方案，但因为该研究规模较小，不足以支持该方案作为早期乳腺癌的标准治疗。但对于美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分低、对药物有很多不良反应、不能负担昂贵药费的老年患者来说，FinHer试验的结果很有意义。 进行时 目前，Burstein正在进行一项单臂临床试验，纳入HER-2阳性，淋巴结阴性，T1期患者，探索紫杉醇和12周曲妥珠单抗治疗的疗效。该研究的目的在于探讨减少化疗周期后患者获益有无降低，但方案中并未减少曲妥珠单抗的使用。 意大利的一项研究纳入2100例T1A~BN0期、HER-2阳性的患者。研究者对患者进行随访后发现，其肿瘤远处复发率比HER-2阴性患者高5倍。 对于HER-2阳性、淋巴结阴性、肿瘤＜1 cm的患者，究竟应该治疗还是不应该治疗？短期治疗可不可行？这些问题都有待于进一步的研究来证实。 转移性肿瘤 在转移癌的治疗中，我们所面临的一项挑战是：曲妥珠单抗治疗是否足够有效？治疗失败以后应该怎么办？目前，除拉帕替尼外，已有数种有前景的药物涌现出来，例如，panErB的不可逆性抑制剂Neratinib、帕妥珠单抗和T-DM1（一种结合了曲妥珠单抗和抗微管类化疗药的新药）等。 美国旧金山大学的鲁戈（Rugo），在大会上报告了一项T-DM1用于转移性肿瘤二线治疗的研究，结果显示，对于既往使用过曲妥珠单抗、拉帕替尼和多种化疗药物的患者，T-DM1可使其总缓解率（ORR）达到32.7%。 将来时 在2010年的ESMO上，罗奇（Roche）将报告一项将T-DM1用于一线治疗的国际多中心、双臂、公开标签、随机对照Ⅱ期试验（4450G试验）结果。 该研究纳入HER-2阳性、不能进行手术切除的局部晚期乳腺癌和（或）转移性乳腺癌的患者，旨在比较T-DM1单药方案与曲妥珠单抗联合多西他赛方案疗效的优劣以及安全性。该试验刚刚完成，目前正处于数据分析阶段，但已在一定程度上显示出T-DM1的治疗前景。 新辅助治疗 随着新型抗ErB药物的涌现，HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案也有了很多革新。 孙燕院士和江泽飞教授发表了多篇论文，探讨了Neratinib在HER-2阳性转移癌患者治疗中的应用。笔者认为，Neratinib在新辅助治疗中的应用会很有前景。 将来时 笔者亦将于今年春季开展一项针对HER-2阳性患者新辅助治疗的Ⅱ期、双臂临床试验（NSABP FB-7研究），比较曲妥珠单抗加或不加Neratinib的疗效。 美国的多家癌症机构也都在考虑下一步的治疗方案，探讨T-DM1单药可否取代曲妥珠单抗联合化疗，T-DM1与帕妥珠单抗联用可否达到更好的完全缓解。 抗血管生成靶向治疗 卢敏教授，美国纽约州立大学癌症中心乳腺肿瘤科主任，NSABP执行委员和临床试验（FB-7）主席。 贝伐单抗已广泛应用于HER-2阴性患者的晚期解救治疗。 ECOG 2100研究证明，贝伐单抗一线治疗显著改善了患者DFS，但因为没有显著的OS获益，这个结果也引起了争论。之后的AVADO和RIBBON-1研究再次证实了抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）抗体延长患者DFS的优势，虽未似在ECOG 2100试验中一样，使DFS期延长一倍，但其提示贝伐单抗可以联合紫杉醇或多西他赛用于HER2阴性乳腺癌患者的治疗，为临床用药提供了更多的选择。 美国学者布鲁夫斯基（Brufsky）在大会上报告了RIBBON-2研究的结果。该研究纳入684例已接受过一种细胞毒性药物治疗的患者，观察贝伐单抗联合紫杉类、吉西他滨、卡培他滨或长春瑞滨中任一种的疗效。其结果证实，抗VEGFR靶向药物在转移性乳腺癌二线治疗中能够延长患者PFS。对于一线治疗失败的患者，RIBBON-2研究给出了贝伐单抗二线治疗的证据。 贝伐单抗目前也已被纳入新辅助治疗的临床试验中。哈佛大学的戈尔尚（Golshan）在大会上报告了一项单臂、Ⅱ期临床试验，其结果显示，对于三阴性乳腺癌患者，术前顺铂或顺铂联合贝伐单抗的新辅助化疗，均使术后并发症发生率显著升高。需要进行大规模随机对照临床试验，来探索贝伐单抗在乳腺癌手术治疗中的应用时机。 NSABP FB-4研究和FB-5研究分别探索了贝伐单抗在HER-2阴性和HER-2阳性患者新辅助治疗中的应用，主要研究终点是乳腺癌、淋巴结的病理学缓解（pCR）情况，初步结果显示，贝伐单抗可以改善患者预后。 索拉非尼在肾癌和肝癌中有较好的治疗效果。格拉迪沙尔（Gradishar）的Ⅱ期临床试验结果显示，对于HER-2阴性、局部复发或转移的晚期乳腺癌患者，索拉非尼+紫杉醇治疗与安慰剂+紫杉醇治疗相比，患者中位PFS有延长趋势（6.9个月对5.6个月）。 另一项研究显示，对于HER-2阴性的晚期乳腺癌患者，舒尼替尼与卡培他滨联合并未增加疗效。 早期乳腺癌个体化治疗 21基因检测 2008年的NCCN指南更新指出，21基因可用于检测淋巴结阴性、激素受体（ER、PR）阳性患者的化疗获益。 美国学者阿尔班（Albain）报告了SWOG 8814研究的进一步随访结果，探讨对于淋巴结阳性的患者，21基因检测是否有益。基于试验结果，Albain认为，对于阳性淋巴结为1～3个的患者，若其复发评分（recurrance score）低，则化疗获益不大，且亦适用于阳性淋巴结≥4个的患者。该研究的意义在于，对于淋巴结阳性的患者，一般要给予8个周期化疗，并且会使用到蒽环类药物，如果说可以通过21基因检测，区分开可从化疗获益和无获益的人群，进行个体化治疗，那对患者来说，未尝不是一件幸事。 今后可以针对中国人群，考虑开展本土化试验，找出适合本国人群的基因群，减少检测的费用。 生物标志物 在生物标志物方面，德国学者施洛特尔（Schlotter）的试验很有意义。该试验将肿瘤高度增殖定义为Ki-67≥19%，由此将患者分为两组，低危组为肿瘤低度增殖（Ki-67＜19%）和HER-2阴性者，高危组为肿瘤高度增殖或HER-2阳性者，在第一轮化疗后就进行活检并检测Ki-67值，根据Ki-67值考虑化疗后是否须更换用药方案。虽然这是有创性操作，但在预后预测中有很重要的地位，对以后临床新辅助化疗方案的制定很有意义。 另外，对于循环癌细胞（CTC）的相关研究也值得关注。数项研究证实，乳腺癌患者对治疗有反应时，CTC水平是明显降低的，且与患者预后有一定的相关性。笔者也报告过CTC的相关研究，结果显示：50%的早期乳腺癌患者CTC为阳性；对于CTC＜10个的患者，随访8年后，无1例死于乳腺癌，而死于乳腺癌的患者，大多数CTC水平高于10。 将来时 NSABP将会进行一项前瞻性的试验，以确认CTC检测在辅助治疗中的意义。 内分泌治疗 芳香化酶抑制剂（AI）和他莫昔芬，究竟何种治疗方案最有效？ 自从大规模、国际多中心的临床试验ATAT和BIG 1-98证实了阿那曲唑、来曲唑优于他莫昔芬，AI作为激素受体阳性、绝经后乳腺癌患者的辅助治疗方案便成为了NCCN指南的一部分。实践证明，搭乘AI “快车”要比他莫昔芬“慢车”更有效，他莫昔芬序贯AI治疗5年，其疗效要优于单用他莫昔芬。问题在于，在患者确诊后，我们应在第一时间使用AI，还是可以采用他莫昔芬序贯AI治疗？ 英国学者利阿（Rea）的TEAM研究纳入9779例患者，随机接受依西美坦连续5年治疗或他莫昔芬2.5年序贯依西美坦2.5年治疗组，中位随访5.1年，结果显示，患者的DFS和OS无显著差异。 2009年8月的《新英格兰杂志》发表了BIG 1-98试验结果，显示对于激素受体阳性的患者，来曲唑初始治疗5年、他莫昔芬治疗2年后序贯来曲唑治疗3年、来曲唑治疗2年序贯他莫昔芬治疗3年，这三种方案DFS获益相似。 对于初始治疗不能使用AI（如未绝经，或不能耐受AI副作用）的患者，TEAM和BIG 1-98的结果为其提供了他莫昔芬序贯AI的治疗选择。 进行时 由于雌激素受体阳性乳腺癌患者的复发高峰往往是在治疗后期，故内分泌治疗应持续至少5年。对于将AI治疗延长5~10年是否能使患者生存获益，NSABP B42研究结果将予以回答。 发布时间：2010年04月13日 |
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