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| 胃肠道间质瘤的靶向治疗：现状和未来 | |
| □山西省肿瘤医院肛肠科 闫 栋 梁小波 胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，现在已经明确大部分GIST由突变的c-kit或PDGFRA引起（Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. 1998；Heinrich MC, Corless CL, Duensing A , et al. 2003）。手术切除是GIST主要的治疗方式，但术后易复发或转移。分子靶向治疗极大提高了GIST的生存率。辅助及新辅助治疗、耐药问题等是目前研究的热点。 伊马替尼 1.量效考究 2000年，1例GIST患者首次接受伊马替尼（imatinib）治疗。患者肿瘤组织CD117阳性，c-kit基因exon11突变，多次手术、化疗均失败，腹腔广泛播散和多发性肝转移，每天口服伊马替尼100 mg，4周后，出现客观的临床反应，8个月后，MRI显示肿瘤缩小了52%，部分病灶消失，18F-FDG-PET显示肿瘤活性显著降低（Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. 2001）。鉴于伊马替尼在治疗GIST方面取得良好疗效，美国FDA于2002年2月批准伊马替尼用于治疗不能手术和（或）转移性的GIST。 随后EORTCⅠ期试验报道（van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, et al. 2001），伊马替尼最大耐受剂量为800 mg/d，剂量限制性毒性发生在1 000 mg/d。为了确定伊马替尼治疗GIST的最佳剂量，S0033研究（Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. 2008）入组746例GIST，随机分入400 mg/d和800 mg/d剂量组，持续给药直至疾病进展。中位随访4.5年后，显示无转移生存率（DFS）和总生存期（OS）没有显著性差异，而不良反应发生率800 mg/d明显高于400 mg/d剂量组（P <0.000 1）。因此，目前认为伊马替尼治疗GIST起始用400 mg/d（Casali PG, Jost L, Reichardt P, et al. 2009）。 2.治疗持续时间 治疗持续时间方面，BFR14试验（Adenis A, Cassier PA, Bui BN, et al. 2008）报道，50例不能手术切除或转移的GIST患者接受伊马替尼400 mg/d治疗3年后无进展，随后各25例随机进入继续治疗组或停药组，停药组疾病进展后可重新接受伊马替尼治疗，1年DFS分别为87.7%和23.7%，1年OS分别为100%和94.7%，显示伊马替尼治疗后，停药患者大部分复发，重新接受治疗时肿瘤细胞仍然对伊马替尼敏感。目前，NCCN推荐伊马替尼治疗转移性GIST应持续应用至疾病进展或不能耐受（Papaetis GS, Syrigos KN. 2010）。 大多数GIST患者手术切除后会复发转移，术后辅助治疗能够预防复发转移。NCT00041197试验（Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. 2009）报道，对手术切除后的中高危GIST患者随机接受伊马替尼400 mg/d或安慰剂治疗1年，中位随访19.7个月，1年DFS分别为98%和83%，术后伊马替尼能够明显延长患者的DFS。2009年1月，美国FDA批准伊马替尼可用于肿瘤完整切除且KIT突变阳性的GIST成人患者术后的辅助治疗。伊马替尼新辅助治疗GIST，可使肿瘤缩小，为手术创造条件（Andtbacka RH, Ng CS, Scaife CL, et al. 2007）。Eisenberg等（Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD, et al. 2009）对可手术切除的原发与复发转移GIST患者行伊马替尼新辅助治疗对比研究发现，2年OS分别为93%和91%，显示伊马替尼新辅助治疗原发或复发转移的GIST患者均可延长生存时间。NCCN推荐伊马替尼新辅助治疗中高危GIST至少12个月。GIST经伊马替尼治疗后如何选择手术时机，进一步的研究正在进行（Pantaleo MA, Nannini M, Di Battista M, et al. 2010）。 3.耐药机制 在接受伊马替尼治疗并取得疗效的部分GIST患者中可出现耐药，导致疾病进展。已明确有两种不同的耐药机制。原发耐药是在伊马替尼治疗后3～6个月内疾病进展，其机制可能为在GIST开始治疗前已经存在原发耐受或者GIST绕过KIT表达（Van Glabbeke M, Verweij J, Casali PG, et al. 2005）。GIST不同位点的获得性功能突变可能导致对伊马替尼的耐受性差异。大部分伊马替尼治疗后早期进展的患者存在PDGFRA基因D824V缺失突变，或者其他野生型突变（Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, et al. 2006）。Demetri等（Demetri GD, Wang Y, Wehrle E, et al. 2009）研究显示，伊马替尼血浆浓度与GIST临床预后相关联，伊马替尼血浆浓度低于1 100 ng/mL临床疗效差，疾病很快进展。因此Demetri提出是否能够通过检测合适的伊马替尼血浆浓度来指导GIST患者的预后，还需要进一步研究。在另外一些病例中，治疗失败与伊马替尼剂量不够有关，因为当剂量增加到800 mg/d时，临床疗效有提高，这一点在c-kit第9号外显子突变上尤为明显（Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A, et al. 2006）。目前，ESMO推荐c-kit第9号外显子突变GIST一线治疗方式为伊马替尼800 mg/d（Blay JY, Reichardt P. 2009）。 继发耐药的耐受机制可能来自伊马替尼治疗时发生了新的基因突变及二次突变，往往发生在伊马替尼治疗6个月以后。初始治疗时，患者从伊马替尼治疗中受益。在6月或更久后，重新恢复进展。大约45%～65%的继发耐药患者检测到二次突变(Antonescu CR, Besmer P, Guo T, et al. 2005)。KIT蛋白的过度表达(Papaetis GS & Syrigos KN. 2010)，c-kit基因第13、14、17号等外显子（Heinrich MC, Corless CL, Blanke CD, et al. 2006；Wardelmann E, Merkelbach-Bruse S, Pauls K, et al. 2006）的突变，均可导致二次耐受的形成。ESMO推荐对400 mg/d伊马替尼治疗继发耐药的患者，剂量增加到800 mg/d（Blay JY, Reichardt P. 2009）。 舒尼替尼 伊马替尼大剂量治疗仍失败的GIST患者，可以选择其他的药物。治疗GIST的二线药物舒尼替尼（sunitinib），是一多靶点酪氨酸激酶抑制剂，广泛抑制了包括kit、PDGFRA以及VEGF受体RET这些靶点（Hopkins TG, Marples M, Stark D. 2008；Mena AC, Pulido EG, Guillen-Ponce C. 2007）。2006年，美国FDA批准舒尼替尼治疗伊马替尼治疗失败或对伊马替尼不能耐受的GIST(Goodman VL, Rock EP, Dagher R, et al. 2007)。欧洲ESMO对伊马替尼治疗失败或对伊马替尼不能耐受的GIST患者，推荐舒尼替尼50 mg/d(Blay JY, Reichardt P. 2009)。Heinrich等(Heinrich MC, Maki RG, Corless CL, et al. 2008)对97例对伊马替尼耐药的转移性GIST患者行舒尼替尼治疗，显示c-kit第9号外显子和野生型突变DFS明显优于第11号外显子突变的患者（P <0.05)。这说明舒尼替尼对伊马替尼耐药GIST患者的临床疗效与基因突变有明显的联系。需要注意的是，对舒尼替尼疗效较好的GIST患者仍有可能发展为二次耐受（Hopkins TG, Marples M, Stark D. 2008）。 其他 有关索拉非尼（sorafenib）、瓦他拉尼（vatalanib）、尼罗替尼（nilotinib）、马赛替尼（masitinib）、达沙替尼（dasatinib）等治疗对伊马替尼和舒尼替尼耐受的GIST的研究在进一步试验中（Papaetis GS, Syrigos KN. 2010）。 小结与展望 总之，目前手术是GIST最彻底的治疗手段，术后复发或转移率高。伊马替尼在治疗转移性及手术无法切除GIST患者中体现了一定的优势，但耐药问题仍有待解决。以舒尼替尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂对于伊马替尼耐药的GIST已经展现了很好的治疗前景。以外科手术和分子靶向药物相结合为主要手段的多学科综合治疗，将是治疗GIST未来发展的必然趋势。 发布时间：2010年08月16日 |
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