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| 靶向抗肿瘤药物“市”不可挡 | |
靶向抗肿瘤药物市场持续快速增长，处于临床研究阶段的肿瘤靶向药物越来越多，给商家带来了更多的商机。 靶向抗肿瘤药物“市”不可挡 □Saurabh Aggarwal 肿瘤已经成为制药与生物技术公司关注的主要领域之一。2009年，临床试验信息网站（ClinicalTrials.gov）列出的大约4万项I、II、III期临床研究中，有16 000项与肿瘤有关，占了40%。生产商对抗肿瘤药物表现出如此大的兴趣基于以下两点原因：一是目前多种肿瘤的治疗药物远远不能满足临床需求，急需开发更多的新药以改善肿瘤治疗效果；二是在过去10年里靶向抗肿瘤药物在市场取得了巨大的成功。 单克隆抗体领跑市场 尽管近几年来美国药品销售总的增长速度在放缓，作为全球最大的药品市场，2008～2009年度的增长率仅为2%~5%。但是肿瘤药物市场却继续保持两位数的增长。2009年，美国肿瘤药物（不包括内分泌治疗药物和肿瘤疫苗）的市场份额高达185亿美元，与2008年相比增长了11%。 肿瘤药物从广义上可以分为两类：一类为传统的细胞毒化疗药物，如铂类抗癌药；另一类为分子靶向治疗药物，这一类药物通常是指特异地对一个或多个肿瘤相关蛋白进行调控的药物。尽管这两类药物的市场都在增长，但是整个肿瘤药物市场的增长主要归功于靶向治疗药物。2009年，美国靶向抗肿瘤药物的销售总额达104亿美元，与2005年相比增加接近2倍，见图1。2005年，靶向抗肿瘤药物销售额只占整个肿瘤药物市场的46%，到2009年上升到了56%。 目前，美国FDA批准的22个靶向抗肿瘤药物中，9个为单克隆抗体，12个是小分子药物以及1个融合蛋白。在这些药物中，4个单抗类药物和1个小分子药物占据了2009年美国整个靶向抗肿瘤药物市场86%的市场份额。这4个单抗类药物包括罗氏公司的阿瓦斯汀（贝伐单抗），罗氏公司与Biogen Idec公司联合开发的美罗华（利妥西单抗），罗氏公司的赫赛汀（曲妥珠单抗）以及礼来公司与百时美施贵宝公司联合开发的爱必妥（西妥昔单抗）。该小分子药物为诺华公司的格列卫（伊马替尼）。2009年，小分子药物在整个美国靶向抗肿瘤药物市场中占据了23%的市场份额，达24亿美元，其中50%的销售额来自格列卫，见图2。 多因素决定市场继续扩容 到目前为止，许多靶向抗肿瘤药物的成功是基于其与既有化疗药物联合治疗取得疗效的结果。例如，贝伐单抗单一用药治疗转移性结直肠癌患者时并不能改善其生存期。但是当与FOLFOX4 方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）联用时，患者的生存期延长了2.5个月。 靶向抗肿瘤药物与化疗药物联合应用的成功，引申出了另一新假设：两个或多个靶向抗肿瘤药物与化疗药物联合治疗的效果会更好，尤其是在克服肿瘤细胞耐药这一方面。虽然这样的联合治疗方案在临床前研究中已经显示出有效性，但是到目前为止临床研究的结果尚不足以让这种治疗方案得到推广与运用。例如，CAIRO2临床研究已经证明在卡培他滨+奥沙利铂+贝伐单抗治疗方案基础上再加上西妥昔单抗，导致转移性结直肠癌患者的无进展生存期显著缩短和生活质量较差。然而，随着给药方案的优化，以及对生物标志物更深入的理解，部分患者人群可能能够从这些联合用药方案中获益。 靶向抗肿瘤药物市场不断扩大的另一原因就是其适应证不断增加。绝大多数的重磅炸弹级药物开始都只是被批准用于小范围的适应证，但后来获批的适应证越来越多。伊马替尼就是一个很好的例子，在2001年被FDA批准用于慢性髓性白血病的治疗，这种疾病在全美国大约只有5 000例患者。如果就这单一的适应证进行计算，伊马替尼在美国市场的销售额最多为1亿～1.5亿美元。但是2009年伊马替尼在美国市场的销售额高达11亿美元，在全球市场的销售额高达39.5亿美元。而且据预测， 2014年伊马替尼在全球市场的销售额将达到50亿美元。这些增长得益于其他9个补充适应证的获批，包括转移性胃肠间质瘤、儿童Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常、嗜酸性粒细胞增多综合征等。 靶向抗肿瘤药物在市场上取得巨大成功很大程度取决于这些药物的定价。每个患者每年在这些药物上的花费会高达5万～10万美元，如果市场上有1万～2万患者服用该药物，那么它们就会成为市场的重磅炸弹。虽然市场的成功激发更多创新的靶向药物的出现，但是同时也给患者、私人医疗保险以及政府带来了很大的挑战。在美国，私人保险公司与国家医疗保险需要根据法律规定支付FDA批准的抗肿瘤药物的费用，但是目前的法律不允许医疗保险使用任何既有方法对肿瘤药物的价格进行限制。然而，由于医疗保险预算费用的压力越来越大，就很有可能采取措施对癌症治疗的开支进行限制。 尽管有包括靶向抗肿瘤药物在内的越来越多改良药物上市，但是癌症仍然是导致死亡的主要原因之一。据统计，2007年，因癌症死亡的人数达790万人，占了全球死亡总人数的13%。在美国，2008年有140万的新增癌症病例，56万人死于癌症。 此外，由于肿瘤细胞具有很高的突变潜能，这就意味着先前治疗方案成功后还会出现复发的情况，那么就需要作用于新靶点的药物用于复发后的治疗。例如，百时美施贵宝公司开发的达沙替尼（dasatinib）和诺华公司开发的尼罗替尼（nilotinib）就是针对伊马替尼治疗后复发以及用伊马替尼治疗无效的慢性髓性白血病患者。 目前，在研的靶向抗肿瘤药物中有数百种新的小分子化合物及单抗类候选药物。其中包括作用于新靶点的药物，如热休克蛋白90、MET 和多聚ADP核糖聚合酶1，以及作用于已确立靶点的药物，如新一代的人表皮生长因子受体2抑制剂以及表皮生长因子受体抑制剂等。 目前处于临床研究阶段的抗肿瘤候选药物很多，这也预示着未来的肿瘤市场将出现很多新药。如何正确地联合用药，以及不同类型的肿瘤应该选择何种治疗方案将成为肿瘤治疗面临的最大的挑战之一。 表1.处于临床试验后期的靶向肿瘤治疗药物 候选药物 公司 主要适应证 靶点 研发状态 抗体 Denosumab 安进 骨转移 RANK 配体 已递交生物制品许可申请 Ipilimumab 百时美-施贵宝 黑色素瘤 CTLA4 细胞毒性T淋巴蛋白4 III期临床 Tremelimumab 辉瑞/ Debiopharm 黑色素瘤 CTLA4 细胞毒性T淋巴蛋白4 III期临床 Zalutumumab Genmab 头颈癌 EGFR 表皮生长因子受体 III期临床 Pertuzumab 基因泰克 乳腺癌 HER2 人表皮生长因子受体2 III期临床 Trastuzumab- DM1 基因泰克/ Immunogen 乳腺癌 HER2 人表皮生长因子受体2 III期临床 小分子化合物 Omacetaxine ChemGenex T315I BCR-ABL 发生突变的慢性粒细胞性白血病 MCL1 髓细胞白血病序列1 NDA新药申请 BSI-201 赛诺菲-安万特 三阴性乳腺癌 PARP1 多聚ADP-核糖聚合酶1 III期临床 ZD6474 阿斯利康 先前EGFR治疗失败的患者 EGFR 表皮生长因子 III期临床 Tanespimycin 百时美-施贵宝 多发性骨髓瘤 胃肠道间质瘤 HSP90 热休克蛋白90 III期临床 IPI-504 Infinity 胃肠道间质瘤 HSP90 热休克蛋白90 III期临床 Ridaforolimus Ridaforolimus Ariad/默克 肉瘤 mTOR 雷帕酶素靶蛋白 III期临床 XL184 Exelixis 甲状腺髓样癌 MET，VEGFR2，RET 酪氨酸激酶受体，人血管内皮细胞生长因子受体2， 甲状腺髓样癌酪氨酸激酶受体 III期临床 （资料来源Nat Rev Drug Discov, June 2010. 编译 石永进） 发布时间：2010年08月16日 |
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